Нарушения сна и дефицит тестостерона у мужчин

Введение

Сон высокоорганизован и имеет циклическую связь с тестостероном (Т). Взрослым рекомендуется спать не менее семи часов в сутки [1]. А для поддержания нормального уровня Т требуется не менее трёх часов глубокого сна каждую ночь. Уровни стероидных гормонов тесно связаны с эндогенным циркадным ритмом. Пик Т приходится на утро, а самых меньших значений он достигает в вечерние часы. Потеря сна и меньшая его продолжительность связаны со сниженным уровнем Т утром, днём и в течение суток, а также с повышением уровня кортизола (К) во второй половине дня [2]. Данные изменения приводят к дисбалансу анаболических и катаболических процессов в организме, что влечёт за собой увеличенные риски возникновения инсулинорезистентности, эндотелиальной дисфункции [3], ожирения, метаболического синдрома (МС), сахарного диабета 2-го типа (СД2ТТ) и сердечно-сосудистой патологии [4]. Также гипогонадизм у мужчин приводит к нарушению сексуальной функции, снижению фертильности и эректильной дисфункции (ЭД) [5]. С другой стороны, снижение уровня Т ухудшает качество сна, его эффективность и способствует ночным пробуждениям [2]. Так как нормализация режима сна не всегда возможна, одним из важных компонентов улучшения условий сна и качества жизни является тестостеронзаместительная терапия (ТЗТ), а также лечение нарушений дыхания во сне.

Цель исследования: провести анализ литературных данных и оценить взаимосвязь между нарушениями сна и снижением уровня мужских половых гормонов, а также рассмотреть методы коррекции данных состояний.

Алгоритм литературного поиска

Был проведён электронный поиск литературы с использованием базы данных PubMed в период с 2015 по 2024 год. Поиск проводился по следующим ключевым словам и их комбинациям: "sleep disorder", "quality of life", "testosterone", "obesity", "metabolic syndrome", "hypogonadism", "testosterone replacement therapy". К критериям включения при написании литературного обзора относились оригинальные исследования и метаанализы по заданной тематике.

Нормальный сон и тестостерон

Нормальный сон делится на периоды медленного сна и периоды сна с быстрыми движениями глаз (БДГ-сон), которые циклически повторяются 4 – 6 раз за ночь, где каждый цикл занимает около 90 минут [6]. На медленный сон приходится 75 – 80% от общего времени сна, а БДГ-сон занимает оставшиеся 20 – 25% [7]. Медленный сон подразделяется на 3 стадии, представляющие собой прогрессирующее замедление электроэнцефалограммы, которое происходит по мере углубления сна. Стадия 1 является переходом от бодрствования ко сну и варьируется между эпизодами сна и пробуждения. Стадия 2 — промежуточный сон, который характеризуется снижением артериального давления, частоты сердечных сокращений и температуры тела, а также большей регуляцией дыхания. Стадия 3 медленного сна, которая называется медленноволновым сном, — самая глубокая стадия сна [8]. В основном приходится на первую половину биологической ночи и является наиболее метаболически и гормонально активной [9]. БДГ-сон в основном приходится на вторую половину биологической ночи и необходим для консолидации памяти и ярких сновидений [9]. Следовательно, последствия нарушения архитектуры сна или его потеря, происходящие в разное биологическое время, будут различаться. Т, как и К, демонстрирует циркадные колебания, его уровень начинает повышаться после засыпания, достигает максимума во время первого эпизода БДГ-сна и остается на том же уровне после пробуждения, снижаясь к концу дня [10].

Нарушения сна, снижение его качества, неадекватная продолжительность сна, нарушение циркадного ритма, особенно при сменной работе, и нарушения дыхания во сне, такие как синдром обструктивного апноэ сна (СОАС), негативно влияют на цикл выработки Т и могут привести к его дефициту [11]. Рандомизированное контролируемое исследование 8 последовательных ночей экспериментально индуцированного ограничения сна до 5 часов за ночь привело к снижению уровня Т на 15% у 10 здоровых молодых мужчин. У мужчин среднего возраста, как правило, уровень Т утром ниже, чем у молодых здоровых мужчин. Одной из причин считается снижение ночной секреции Т и количества ночного сна [12]. При этом структура сна естественным образом меняется с возрастом, поэтому старение — ещё один важный фактор снижения утреннего уровня Т [13]. Гипогонадизм у мужчин приводит к широкому спектру как сексуальных симптомов, включающих ЭД, снижение полового влечения и фертильности [5], так и к повышенному риску определенных состояний несексуального характера, таких как снижение когнитивных функций, эндотелиальная дисфункция, депрессия и потеря мышечной массы [14]. Гипогонадизм также может быть связан с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний [4], ишемической болезни сердца, инсульта, МС, эндотелиальной дисфункции, остеопороза, резистентности к инсулину, СД2Т и смертности от всех причин [4][15]. Чтобы определить более подробно влияние ограничения сна на андрогенный дефицит и его связь с инсулинорезистентностью и СД2Т, рассмотрим секрецию Т и К. Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось (ГГН-ось), контролирующая секрецию К, и гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось (ГГГ-ось), которая контролирует продукцию Т, взаимосвязаны в своей регуляции. У мужчин Т и К являются основными анаболическими и катаболическими сигналами соответственно, поэтому ограниченный сон, снижая уровень Т утром, днём и в течение суток и повышая уровень К во второй половине дня, приводит к дисбалансу обеих сигнальных систем. Данный дисбаланс является важным механизмом, приводящим к инсулинорезистентности при потере сна. Недавнее исследование с использованием фиксированного воздействия К и Т показало, что установление баланса между данными гормонами смягчило развитие гиперинсулинемии и инсулинорезистентности, несмотря на ограничение сна 4 ночи подряд на 50% [16]. Кроме того, одной из коморбидностей СД2Т является андрогенный дефицит у мужчин [17]. Показано, что лечение Т улучшает чувствительность к инсулину, предотвращает развитие СД2Т и улучшает гликемический контроль у мужчин с риском сахарного диабета [18].

Недосыпание накапливается на протяжении всей жизни и широко распространено в современном обществе. Накопление, вероятно, происходит из-за того, что прерывистый восстановительный, или «догоняющий», сон, не устраняет полностью неблагоприятное воздействие недосыпания на многочисленные физиологические процессы [19]. А поскольку потеря сна иногда неизбежна, и у мужчин с гипогонадизмом и нарушениями сна больше его клинических проявлений и метаболических проблем по сравнению с мужчинами без нарушений, ТЗТ является важным компонентом улучшения условий сна и качества жизни. Так, было показано, что годичный курс T значительно улучшил не только нарушения сна у мужчин с гипогонадизмом без СОАС [20], но и никтурию [21]. Исследование EARTH показало, что заместительная терапия T способствовала некоторой степени улучшения эректильной функции и качества жизни у мужчин с андрогенным дефицитом [22]. Тем не менее сообщалось, что применение высоких доз Т и злоупотребление ими в супратерапевтических дозах вызывают сокращение продолжительности сна, бессонницу и ночные пробуждения. Следовательно, при использовании TЗТ мужчинам с гипогонадизмом и нарушениями сна необходимы адекватные терапевтические дозы Т.

Обструктивное апноэ во сне и дефицит тестостерона

СОАС — хроническое нарушение сна, имеющее распространённость в общей популяции от 9 до 38% и представляющее серьезную угрозу для здоровья. По статистике, у мужчин СОАС встречается намного чаще и в более тяжёлой степени, чем у женщин [23]. СОАС характеризуется повторяющимися эпизодами полной (апноэ) или частичной (гипопноэ) обструкции верхних дыхательных путей во время сна, приводящими к десатурации кислорода, дневной сонливости, фрагментации сна и периодической гипоксии с последующим усилением окислительного стресса, резистентности к инсулину, ожирению и повышению симпатической активности, — данные патологические изменения, приводя к дисфункции ГГГ-оси, могут влиять на метаболизм Т у мужчин [24][25]. Но не только подавление ГГГ-оси может приводить к дефициту андрогенов: исследование in vitro показало, что снижение уровня ядерного респираторного фактора 1, вызванное гипоксемией, может привести к острой стероидогенной репрессии регуляторных белков и одновременному снижению уровня Т, которое не зависит от регуляции гонадотропинов [26]. Мужской пол — это не единственный фактор риска возникновения и развития апноэ и гипопноэ сна. Возраст и ожирение также значительно повышают распространённость СОАС [27]. У мужчин с апноэ во сне и ожирением концентрации общего и свободного Т ниже, чем у мужчин без ожирения [2]. Это связано как с экспрессией жировой тканью ароматазы, преобразущей Т в 17β-эстрадиол, так и со снижением при ожирении глобулина, связывающего половые гормоны. Помимо этого, доказано, что СОАС является фактором риска МС, который, в свою очередь, независимо от индекса массы тела (ИМТ) и возраста связан со снижением уровня Т. В патогенезе большого количества заболеваний, которые ассоциированы с МС, роль андрогенного дефицита у мужчин не вызывает сомнений, известно, что дефицит Т увеличивает риски развития ожирения, артериальной гипертензии, дислипидемии и СД2Т в несколько раз [28]. Также в настоящее время доказана взаимосвязь гипогонадизма с инсулинорезистентностью, ЭД, эндотелиальной дисфункцией и дисбалансом цитокинов [29][30].

На рисунке отражена двунаправленная взаимосвязь между дефицитом Т, СОАС и ожирением.

Около половины пациентов с СОАС мужского пола часто жалуются на сексуальные дисфункции, такие как проблемы с эякуляцией, снижение частоты половых контактов и ЭД. При этом с увеличением ИМТ, возраста и значений индекса апноэ-гипопноэ (ИАГ) распространённость СОАС с ЭД постепенно увеличивается [31][32]. Основным фактором ЭД может быть эндотелиальная дисфункция, которая включает повышенный уровень эндотелина, сильнейшего сосудосуживающего вещества, известного на сегодняшний день, и снижение выработки оксида азота, играющего ключевую роль в физиологическом процессе эрекции, способствуя расслаблению гладкой мускулатуры и стимулируя расширение кровеносных сосудов [33]. Ещё одним фактором ЭД у мужчин с СОАС является снижение качества БДГ-сна, что может привести к повреждению периферических нервов половых органов, приводя к ЭД. Помимо этого существуют и другие механизмы развития ЭД, такие как дефицит Т и психологические факторы, включающие снижение либидо и повышенную утомляемость [31][33].

Диагностировать СОАС можно с помощью домашнего тестирования на апноэ сна, полисомнографии, которая является золотым стандартом диагностики нарушений дыхания, связанных со сном, включая СОАС, и респираторной полиграфии [34]. Ключевым показателем, используемым для диагностики и оценки тяжести апноэ сна, является ИАГ, который количественно определяет частоту возникновения апноэ и гипопноэ за час сна. Тяжесть СОАС определяется как лёгкая при ИАГ = 5 – 15, умеренная — при ИАГ = 15 – 30 и тяжёлая — при ИАГ > 30.

СОАС требует длительной мультидисциплинарной терапии. Эффективными методами лечения являются снижение веса и физические упражнения, терапия постоянным положительным давлением в дыхательных путях (СИПАП-терапия), оральные приспособления, выдвигающие нижнюю челюсть вперед во время сна, и хирургическая модификация мягких тканей глотки или лицевого скелета для увеличения просвета верхних дыхательных путей [35]. СИПАП-терапия является терапией первой линии для пациентов со среднетяжёлым или симптоматическим апноэ сна. Она эффективно устраняет обструкцию верхних дыхательных путей, гипоксемию, а также наблюдается уменьшение дневной сонливости [36], снижение уровня К и улучшение эректильной и сексуальной функции [19]. Однако исследования, изучающие, приводит ли лечение СОАС к повышению уровня Т, неоднозначны и противоречивы. Проспективное контролируемое исследование увулопалатофарингопластики при СОАС показало повышение уровня Т, улучшение либидо и сексуальной функции через 3 месяца после операции без существенных изменений ИМТ, сывороточного пролактина, ЛГ и ФСГ. Было бы преждевременно делать вывод также о том, что СИПАП-терапия не влияет на уровень Т у мужчин с СОАС, поскольку доступные исследования недостаточны. За последние десятилетия увеличилось количество назначений ТЗТ у мужчин с СОАС и дефицитом Т. Исследование показало, что лечение апноэ сна ТЗТ на протяжении 18 недель увеличивает мышечную массу, снижает стеатоз печени, улучшает чувствительность к инсулину, облегчает сексуальную и, в частности, эректильную дисфункцию по сравнению с плацебо-терапией [37]. Однако пациентам с тяжёлым нелеченым апноэ сна, вероятно, следует избегать данного варианта лечения, поскольку у некоторых пациентов ТЗТ может усугубить СОАС [19]. Помимо этого, было высказано предположение, что апноэ сна является фактором риска вторичной полицитемии, а ТЗT усугубляет полицитемию у некоторых пациентов [38]. Это следует иметь в виду пациентам с СОАС и гипогонадизмом, которые рассматривают возможность проведения ТЗТ.

Заключение

Недостаточный сон и работа в ночные смены иногда могут быть неизбежны. Нарушения сна различной этиологии приводят к снижению уровня половых гормонов у мужчин независимо от возраста и ИМТ. Таким образом, важно уделять приоритетное внимание достаточному количеству сна и коррекции нарушений дыхания во сне. Необходимы будущие исследования для понимания молекулярных основ циркадного ритма выработки Т для разработки контрмер по уменьшению влияния недостатка сна, его нарушений или циркадного смещения на кардиометаболическое и мужское здоровье.