Оценка новых биомаркеров нарушений функции почек при симптомах нижних мочевых путей у мужчин с гиперплазией простаты

Введение

Симптомокомплекс под названием «Симптомы нижних мочевых путей за счёт прогрессирования гиперплазии предстательной железы» (СНМП / ГПЖ) зачастую отмечается у мужчин старше 40 – 50 лет [1][2]. Согласно данным официальной статистики, в 2017 году в России зарегистрированы 1 464 765 мужчин с заболеваниями предстательной железы, прирост показателя заболеваемости за период 2008 – 2017 годов составил 30,3% [3]. На фоне роста заболеваемости количество осложнений СНМП / ГПЖ увеличивается. Несвоевременная диагностика и коррекция нарушений мочеиспускания приводят к декомпенсации эвакуаторной функции мочевого пузыря, вторичному уретерогидронефрозу и азотемии, что может служить угрозой для здоровья и жизни пациента [4][5]. По данным исследования группы мужчин, жителей региона Российской Федерации (Забайкальский край), 63,6% пациентов с ГПЖ, обратившихся для планового хирургического лечения, ранее была выполнена эпицистостомия в связи с острой или хронической задержкой мочеиспускания [6][7]. Это обусловлено значительной удалённостью лечебных учреждений от мест проживания большинства пациентов (свыше 70% проживает в сельской местности), недостатком квалифицированного персонала урологической службы, сложностью лекарственного обеспечения жителей региона [7].

В настоящее время различные научно-исследовательские группы ведут исследования характеристик тканей мочевого пузыря и мочи для прогноза развития СНМП на оценку степени инфравезикальной обструкции [10 – 17]. При этом должное внимание изучению функционального состояния почек уделяется не всегда, хотя функциональное состояние почек у больных с ГПЖ имеет важное значение для решения вопроса о выборе индивидуальной тактики лечения пациента с СНМП. Лабораторная оценка функции почек приведена в ряде медицинских публикаций [18], но работ, посвящённых изучению данного вопроса именно у пациентов с СНМП / ГПЖ, мы не выявили. В исследованиях В.И. Кирпатовского и соавт. (2021) приводятся данные о снижении диагностической ценности определения уровня креатинина в сыворотке крови при развитии хронической почечной недостаточности и рекомендуется использовать цистатин С в качестве более точного биомаркера [19].

Это обстоятельство диктует необходимость проведения исследований для определения потенциальных биомаркеров дисфункции почек.

Цель исследования: определить наиболее точные биомаркеры мочи и сыворотки крови для оценки функции почек у пациентов с СНМП / ГПЖ.

Материалы и методы

Исследование проведено сотрудниками лечебных учреждений Забайкальского края РФ и клиник ФГБОУ ВО «Читинская государственная медицинская академия» и «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» МЗ РФ в 2017 – 2022 годах. Изучены результаты наблюдения 69 мужчин с умеренной и тяжёлой степенью выраженности СНМП в среднем возрасте 62,0 [ 61,9; 63,1] года. Пациенты разделены на две группы: в группу 1 включены 48 пациентов (69,6%) с СНМП средней степени тяжести, получавших комбинированную терапию (альфа-1-адреноблокаторы (ААБ) и ингибиторы 5-альфаредуктазы (5АРИ)) (табл. 1). В группу 2 — 21 пациент (30,48%) с тяжёлыми СНМП / ГПЖ. Пациентам группы 2 выполнено хирургическое лечение — трансуретральная резекция простаты.

Изначально всем пациентам проводили опрос, физикальный осмотр, заполнение опросника IPSS и дневников мочеиспускания, лабораторные, уродинамические и лучевые методы исследования. С целью поиска потенциальных биомаркеров сыворотки крови и мочи исследованы концентрации протеин-7 связывающего инсулиноподобного фактора роста (IGFBP7), B-Cross Laps, Cystatin C, OPN, трефоилового фактора (3TFF3), уромодулина, Clusterin, лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Для исследования использован мультиплексный анализ показателей на проточном цитофлуориметре с использованием наборов с частицами Kidney Function Panel 2, for Serum / Plasma Samples и Kidney Function Panel 1, for Urine Samples («BioLegend, Inc.», San Diego, CA, USA), согласно инструкции фирмы-производителя. Регистрацию данных проводили на приборе CytoFlex LX («Beckman Coulter, Inc.», Brea, CA, USA), анализ выполняли в программе BioLegend’s LEGENDplex™ data analysis software v8.0 («BioLegend, Inc.», San Diego, CA, USA). Функциональное значение исследуемых субстратов представлено в таблице 2.

Период наблюдения пациентов и проспективной оценки показателей составил 12 месяцев. Производили оценку показателей, характеризующих мочеиспускание, — баллы IPSS, объём постмикционной мочи в мочевом пузыре, максимальную потоковую скорость мочи (Q max).

Статистический анализ. Для статистической обработки и оценки полученных данных использован пакет программ IBM SPSS Statistics v.25.0 («SPSS: An IBM Company», IBM SPSS Corp., Armonk, NY, USA). Для номинального описания данных использованы абсолютные значения и процентные доли, сравнение проводили при помощи критерия χ² Pearson. Во всех случаях р < 0,05 считали статистически значимым.

Результаты

По результатам проводимого лечения в обеих группах отмечено улучшение качества мочеиспускания, что подтверждается уменьшением количества баллов IPSS, уменьшением количества остаточной мочи и повышением Q max. Динамические изменения за период наблюдения указанных параметров приведены в таблице 3.

В качестве значимых биомаркеров, характеризующих нарушение функции верхних мочевых путей и почек, определены IGFBP7, Cystatin C, TFF-3 в сыворотке крови и мочи, а также ЛДГ, Clusterin в моче.

Динамика уровня IGFBP7 представлена в таблице 4. Значения IGFBP7 у пациентов с СНМП средней степени тяжести (группа 1) исходно были ниже, чем у пациентов с более выраженными расстройствами мочеиспускания. Дилатация верхних мочевых путей, по данным УЗИ почек, в группе 1 регистрировалась реже (n = 12; 25%), чем в группе 2 (n = 11; 52%). Вероятно, это свидетельствует о корреляции изменений верхних мочевых путей и выделительной функции почек с увеличением тяжести СНМП: в группе 2 значения IGFBP7 выше в сравнении с группой 1, что позволяет предположить влияние ИВО (снижение Q max, наличие постмикционой мочи) на данный показатель (рис. 1). У пациентов группы 2 отмечено наиболее выраженное снижение уровня IGFBP7.

Изменения уровня Сystatin C в сыворотке крови пациентов представлены в таблице 5. У пациентов группы 1 значение Сystatin C за 12 месяцев достоверно уменьшилось. В группе 2 показатель изначально превышал значение группы 1, но также достоверно снизился (рис. 2). У пациентов с тяжёлыми нарушениями СНМП динамика показателя Сystatin C была более выраженной в сравнении с пациентами группы 1.

Динамика TFF-3 в сыворотке крови пациентов представлена в таблице 6. У пациентов групп 1 и 2 показатель TFF-3 за 12 месяцев наблюдения достоверно снизился. Через 1 месяц наблюдения у пациентов группы 2 отмечено наиболее выраженное снижение уровня данного маркера (рис. 3): значения TFF-3 в конце исследования сопоставимы с показателем в группе 1, что может свидетельствовать о благоприятном устранении обструкции нижних мочевых путей посредством выполнения ТУР простаты.

Динамика уровней ЛДГ в моче пациентов представлена в таблице 7. Значение ЛДГ у пациентов с умеренно-выраженными СНМП (группа 1) возросло через 1 месяц наблюдения, но затем в ходе наблюдения снижалось (р < 0,05). В группе 2 показатель постепенно высоко достоверно снизился (p < 0,001). Динамику показателя ЛДГ в ходе диспансерного наблюдения пациентов с тяжёлой степенью СНМП / ГПЖ, вероятно, можно объяснить ликвидацией обструкции мочевыводящих путей.

Изменения уровней Clusterin в моче с течением времени у пациентов представлены в таблице 8. К окончанию периода наблюдения показатели Clusterin достоверно снизились у пациентов групп 1 и 2 (рис. 5). Приведённые данные свидетельствуют о вероятном влиянии тяжести проявлений СНМП / ГПЖ на высокие показатели Clusterin у больных.

В ходе исследования также была проведена сравнительная оценка уровня креатинина и скорости клубочковой фильтрации (СКФ). Уровень креатинина в сыворотке крови у пациентов группы 1 снизился за 12 месяцев. Значения уровня креатинина у пациентов группы 2 было исходно выше, но к окончанию периода исследования отмечено достоверное снижение (рис. 6).

Значения СКФ в группе 1 практически не изменились за 12 месяцев. В группе 2 показатель исходно был ниже, чем в группе 1, но к 12 месяцам наблюдения статистически значимо повысился (рис. 7).

Обсуждение

Поиск потенциальных биомаркеров, отражающих изменения почек при СНМП / ГПЖ, представляет научный и практический интерес. Экспериментальные работы, посвящённые данному направлению, уже выявили несколько потенциально ценных субстратов, претендующих на роль биомаркеров.

Доказан факт прогрессирования пузырно-мочеточникового рефлюкса при инфравезикальной обструкции (ИВО) с исходом в снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) за счёт нарастания гидронефротической трансформации. Р.Э. Амдий и соавт. (2012) продемонстрировали, что повышение показателей мочевины и креатинина связаны с дилатацией чашечно-лоханочной системы, а динамика СКФ в большей степени определяется степенью сокращения гладкомышечных волокон мочевого пузыря, чем тяжестью ИВО [31]. Немаловажную роль в нарушении уродинамики играет наличие внутрипузырной протрузии («средней доли») простаты в мочевой пузырь. Необходимо учитывать естественные процессы старения организма, что проявляется снижением количества нефронов в почечной ткани (на 48%), и, как следствие, снижение функциональных и адаптивных возможностей почек [32].

Степень нарушения почечной функции, как правило, оценивают исходя из концентрации сывороточного креатинина или цистатина С, что в определённой степени позволяет выявить развитие хронической болезни почек (ХБП) [33][17]. Ряд авторов указывает на недостаточную степень объективности формул расчёта, основанных на уровнях цистатина С и креатинина, для правильной классификации стадий ХБП [34][35]. Известно, что дисфункция нефронов (менее 50%) может не отражаться на уровне креатинина. По мнению A.J. Branten et al. (2005), сывороточный креатинин служит ненадёжным маркером оценки степени нарушения СКФ, поскольку его концентрация зависит от множества факторов, а повышенная канальцевая секреция креатинина у некоторых пациентов с дисфункциональными почками может давать ложноотрицательный результат [36]. Данные, представленные D. Geißer et al. (2023), продемонстрировали преимущество использования цистатина С в сравнении с сывороточным креатинином, в диагностике ХБП у пациентов пожилого возраста [37]. Таким образом, изменение концентрации биомаркеров (цистатина С), чувствительных к повреждению и снижению функции почек, наступает раньше, чем изменяются уровни креатинина, что позволяет использовать эти показатели для ранней и точной оценки изменений функции почек [22][23]. Однако общепризнанных биомаркеров подобного рода, официально одобренных и внедрённых в клиническую практику, на сегодняшний день не существует.

В рамках традиционного диагностического протокола пациентам с СНМП / ГПЖ проводят общеклинические методики исследования с оценкой уровня простат-специфического антигена и его фракций, биохимических показателей сыворотки крови. В проекте клинических рекомендаций, рассматривающих алгоритм диагностики повреждений почек различной этиологии [38], предлагается использовать разные биомаркеры: цистатин С сыворотки крови и мочи, IGFBP 7, остеопонтин, фактор роста опухолей β1 и ряд других молекул, отражающих изменения различных участков нефронов. В данной работе нами исследованы уже используемые в нефрологической практике (цистатин С, IGFBP7) и экспериментальные (TFF-3, ЛДГ, Clusterin) показатели.

Приведённые данные собственных исследований демонстрируют степень влияния тяжёлых СНМП (ИВО) на фоне ГПЖ на функциональное состояние почек, что можно измерить количественно в лабораторных условиях. Проведён анализ динамики уровней биомаркеров сыворотки крови и мочи, позволяющий судить о наличии дисфункции почек на фоне СНМП / ГПЖ. Из спектра определяемых субстратов выбраны следующие: IGFBP7, цистатин C, TFF-3, Clusterin, ЛДГ. В результате динамического наблюдения пациентов (12 месяцев) определено, что уровень IGFBP7 достоверно снижался у пациентов с тяжёлыми проявлениями СНМП; у пациентов с умеренно выраженными СНМП исходное значение показателя было ниже, что коррелирует с менее выраженной дисфункцией мочевых путей.

Значение цистатина C было изначально выше у пациентов с тяжёлыми нарушениями мочеиспускания, но после оперативного устранения инфравезикальной обструкции и коррекции СНМП показатель прогрессивно снижался в течение периода наблюдения. В противовес этому при терапии умеренно выраженных СНМП отмечена своеобразная динамика значений этого вещества. Концентрация TFF-3 оказалась ниже у пациентов группы 1 с незначительной динамикой в ходе исследования. В группе 2 отмечен максимальный показатель TFF-3 у пациентов до операции с прогрессивным его снижением в динамике.

При сравнении динамики изменения уровня рассмотренных биомаркеров с классическими методами оценки почечной функции отмечаются разной степени силы корреляционные связи: прямые с уровнем креатинина и обратные с СКФ. На фоне проведённого лечения отмечается уменьшение количества пациентов с регистрируемыми ультразвуковыми признаками дилатации чашечно-лоханочной системы.

Исследование биомаркеров мочи представляет не только научный, но и клинический интерес у пациентов с СНМП / ГПЖ на амбулаторно-поликлиническом этапе. Концентрация Clusterin повышена в моче пациентов исходно и значимо уменьшилась в обеих группах к завершению исследования, с наиболее выраженным снижением у пациентов группы 1 и стабилизацией показателя у пациентов группы 2. Исходное значение ЛДГ двукратно превышало показатели в группе 2, прогрессивно снижаясь после хирургической коррекции ИВО, что позволяет расценивать ЛДГ в качестве перспективного маркера для оценки дисфункции почек.

Полученные результаты позволяют предположить потенциальную диагностическую ценность ряда субстратов для диагностики степени тяжести почечного повреждения при ГПЖ в рутинной клинической практике. Изменения концентрации биомаркеров могут послужить основой для индивидуализированной диагностической модели прогнозирования изменений функции почек, сопровождающихся СНМП у мужчин пожилого возраста. На основании полученных данных проведен многофакторный пошаговый регрессионный анализ значений и разработана программа ЭВМ: «Приложение для ранней диагностики нарушения функции почек при гиперплазии простаты» (Регистрационное свидетельство RU 2024685942 от 02.11.2024 г.). При изучении итогов использования данной модели в группе пациентов с СНМП чувствительность составила 78%, специфичность — 81%, точность диагностики — 78%.

Заключение

Применение биомаркеров для диагностики состояния почек при СНМП / ГПЖ разной тяжести наравне с традиционными методами диагностики представляется перспективным направлением научного поиска. Приведённые данные позволяют рассматривать биомаркеры как дополнительные методы диагностики нарушений функции почек, ассоциированные с нарушениями мочеиспускания и ИВО. Данный подход не исключает, но дополняет результаты традиционных диагностических подходов: эндоскопических, уродинамических, лучевых методов исследования пациентов. Исследование уровня лабораторных маркеров состояния почек у пациентов с СНМП / ГПЖ демонстрирует результаты оценки малоизученной области познания.