Первый опыт применения хирургического средства Лимфоблок для профилактики развития лимфогенных осложнений при робот-ассистированной радикальной простатэктомии и тазовой лимфаденэктомии

Введение

Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из наиболее распространённых злокачественных новообразований у мужчин. В 2020 году уровень заболеваемости составил 14,1%, при этом в мире было зарегистрировано около 1,4 млн новых случаев [1]. В настоящий момент радикальная простатэктомия (РП) (открытая, лапароскопическая, робот-ассистированная) широко применяется во всём мире, демонстрируя свою эффективность в общей и канцероспецифической выживаемости [2]. Робот-ассистированная радикальная простатэктомия (РАРП) приобретает всё большую популярность не только по всему миру, но и в России, и может считаться новым «золотым стандартом» хирургического лечения РПЖ [3].

При проведении радикального лечения у пациентов с РПЖ промежуточного и высокого рисков выполняется тазовая лимфаденэктомия (ТЛ), которая является не только лечебной, но и диагностической процедурой [4]. Накануне хирургического вмешательства правильное определение стадии заболевания является важным аспектом, поскольку на этом основывается решение о необходимости выполнения ТЛ. Наиболее часто применяемые методы визуализации, такие как магнитно-резонансная томография (МРТ) и позитронно-эмиссионная томография с мембранным антигеном простаты (ПСМА-ПЭТ), не могут быть использованы для определения показаний к выполнению лимфодиссекции [5].

С учётом недостаточной эффективности лучевых методов диагностики для определения показаний к ТЛ риск поражения лимфатических узлов (ЛУ) можно рассчитывать с помощью различных валидированных номограмм. Согласно номограммам показанием для выполнения расширенной ТЛ у пациентов с РПЖ служит риск поражения ЛУ с пороговым значением 5% и более [6 – 8]. На сегодняшний день существует обновлённая номограмма А. Briganti (2019), прошедшая валидизацию на пациентах, у которых РПЖ диагностирован посредством выполнения прицельной биопсии предстательной железы (БПЖ) после выполнения МРТ органов малого таза. G. Gandaglia et al. (2020) сообщают, что при риске поражения ЛУ менее 7% расширенную ТЛ можно не выполнять. По мнению исследователей, при применении данного порога вероятность пропуска положительных ЛУ составляет не более 1,5%. Поэтому у больных, которым выполнена БПЖ с МРТ-наведением, при определении показаний для выполнения расширенной ТЛ необходимо использовать номограмму А. Briganti с порогом 7% [9].

При выполнении любого оперативного вмешательства возможно развитие различного рода осложнений. К сожалению, ТЛ не является исключением. Возникновение осложнений в ближайшем или отдалённом послеоперационном периоде приводят к увеличению пребывания пациентов в стационаре, дополнительным расходам и имеет большую социально-экономическую значимость. Согласно данным систематического обзора G.E. Cacciamani et al. (2021) [10], превалирующим осложнением, явно возникающим и связанным с выполнением ТЛ, является формирование лимфоцеле. По данным некоторых авторов, частота развития данного негативного проявления может достигать 10,3% [11], то есть у каждого десятого пациента.

С учётом распространённости РПЖ неуклонно растёт количество пациентов, которым выполняется РП и ТЛ, а следовательно, и количество лимфогенных осложнений. Таким образом, весьма актуальным является поиск методов предотвращения формирования лимфоцеле в послеоперационном периоде у больных, перенёсших РП.

Цель исследования: оценить эффективность хирургического средства Лимфоблок в профилактике развития лимфоцеле у пациентов, перенёсших РАРП и ТЛ.

Материалы и методы

В настоящий момент в клинике урологии Российского университета медицины продолжается проспективное рандомизированное сравнительное клиническое исследование, которое направлено на поиск методов профилактики развития лимфогенных осложнений при выполнении РАРП и ТЛ. В исследование включаются пациенты с гистологически подтверждённым раком предстательной железы промежуточного или высокого риска (cT1 – 3N0M0) согласно группам риска EAU по биохимическому рецидиву [12], пациенты, которым предполагается выполнение ТЛ.

Согласно дизайну клинического исследования пациентов рандомизируют в 3 группы:

• группа 1 — пациенты с фиксацией свободного лоскута брюшины к лонной кости (n = 26);
• группа 2 — пациенты с применением инвазивного хирургического средства Лимфоблок (n = 26);
• группа 3 — контрольная группа (n = 27).

Период наблюдения за каждым пациентом составляет 6 месяцев и включает 5 визитов. Визит инициации (визит 1) проводится накануне проведения оперативного вмешательства. Визит 2 (на 5 – 6-е сутки после хирургического лечения) включает в себя выполнение КТ органов малого таза для определения герметичности уретро-шеечного анастомоза, а также выявления наличия скопления свободной и отграниченной жидкости в малом тазу. Визиты 3, 4 и 5 проводятся через 30 ( ± 2), 90 ( ± 5) и 180 ( ± 5) дней после операции соответственно и включают в себя сбор жалоб пациента, физикальный осмотр, а также выполнение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости и малого таза. Стоит отметить, что все контрольные ультразвуковые исследования выполняются одним опытным специалистом.

В статье представлены промежуточные результаты исследования, основной целью которого является оценка частоты развития лимфогенных осложнений у пациентов с РПЖ, перенёсших РАРП и ТЛ, в послеоперационном периоде. На данный момент 79 пациентов завершили исследование.

РАРП и ТЛ с применением хирургического средства Лимфоблок. Одной из групп сравнения в клиническом исследовании являются пациенты, у которых применено хирургическое средство Лимфоблок. Трансперитонеальная РАРП с ТЛ выполняется с использованием роботических систем DaVinci Xi и DaVinci Si двумя опытными хирургами, имеющими опыт более 1000 операций. У всех пациентов РП выполняется по стандартной методике [13]. Двусторонняя ТЛ выполняется в зоне запирательных, наружных и внутренних подвздошных ЛУ. После завершения операции (рис. 1) и фиксации свободного лоскута брюшины поверхность в зоне лимфодиссекции обрабатывается хирургическим средством Лимфоблок. Используется 1 флакон (50 мл) на 1 пациента по 25 мл с каждой стороны лимфаденэктомии (рис. 2). Эвакуация лимфостатического препарата не проводится (рис. 3). В зону уретро-шеечного анастомоза устанавливается страховой дренаж, перекрываемый на 10 минут для предупреждения преждевременного оттока лимфостатического препарата из зоны операции.

Статистический анализ. Обработку данных для проведения статического анализа проводили с использованием программного обеспечения Statistica 10.0 (StatSoft Inc., Tulsa, OK, USA). После проверки на нормальность все изложенные показатели представлены в виде количественных распределений, средних значений (M) и стандартных отклонений (SD). Качественные показатели описаны количественными распределениями в простых процентных соотношениях. Получены и проанализированы следующие показатели: возраст, индекс массы тела (ИМТ), уровень простат-специфического антигена (ПСА), длительность оперативного вмешательства, интраоперационная кровопотеря и объём предстательной железы. При сравнении качественных признаков (клиническая и патоморфологическая стадии, наличие позитивных лимфатических узлов, положительный хирургический край, выявляемость лимфоцеле в послеоперационном периоде) использовали Pearson chi-square (с поправкой Yates при менее 10 единиц наблюдения и двусторонний критерий Fisher при менее 5). Различия в показателях считали достоверными при уровне статистической значимости < 0,05 (p-value).

Результаты

Предоперационные, интра- и послеоперационные показатели пациентов, включённых в исследование, представлены в таблицах 1 и 2.

В послеоперационном периоде лимфоцеле имело место у 8 (10,1%) больных: группа 1 — 2 (7,7%) пациента, группа 2 — 1 (3,8%) пациент, группа 3 — 5 (18,5%) пациентов (табл. 3). Стоит отметить, что диагностируемое двухстороннее лимфоцеле объёмом менее 100 мл в группе применения хирургического средства Лимфоблок было асимптомным. Симптоматическое лимфоцеле было диагностировано у 2 (7,4%) пациентов группы 3.

Обсуждение

Представлен первый опыт применения лимфостатического препарата Лимфоблок у пациентов, перенёсших РАРП и ТЛ. Для профилактики развития лимфогенных осложнений на протяжении многих лет были предложены различные технические приёмы, которые можно условно разделить на 3 группы: хирургические методики, включающие различные варианты фиксации свободного лоскута брюшины к анатомическим структурам [14 – 22]; использование биполярной коагуляции и титановых клипов при выполнении лимфодиссекции [23 – 25]; применение хирургических средств [26 – 29].

В исследовании M. Waldert et al. (2011) авторы показали снижение частоты развития симптоматического лимфоцеле в послеоперационном периоде при использовании гемостатической матрицы FloSeal у больных, перенёсших ТЛ при РП. В общей сложности 142 пациентам выполнена РП и ТЛ (32 — с FloSeal, 110 — без FloSeal). В группе FloSeal было диагностировано 1 (3,1%) симптоматическое лимфоцеле по сравнению с 16 (14,5%) в группе без FloSeal. Авторы также сравнили экономическую выгоду при использовании FloSeal и сообщают, что средняя стоимость лечения симптоматического лимфоцеле в исследуемой группе ниже, чем в контрольной группе. Средняя стоимость лечения симптоматического лимфоцеле на одного пациента составила 327 евро (455 долларов США) в группе FloSeal по сравнению с 553 евро (769 долларов США) в группе без FloSeal [26].

В проспективном, рандомизированном исследовании A. Simonato et al. (2009) указали на значительное снижение частоты развития лимфоцеле в послеоперационном периоде при использовании гемостатической губки TachoSil (5 (16%) против 19 (63%), р = 0,001). В исследование были включены 60 пациентов, перенёсших РПЭ и ТЛ. Пациенты были распределены на 2 группы — с использованием губки TachoSil и стандартной техники. Всем пациентам на 7-й, 14-й и 28-й день после операции было проведено ультразвуковое исследование для выявления развития симптоматического или асимптомного лимфоцеле. Авторы также сообщают, что у пациентов группы применения TachoSil отмечен меньший объём лимфореи в послеоперационном периоде 64 ± 45 мл (диапазон от 0 до 110) против 190 ± 62,72 мл (диапазон от 70 до 270, p = 0,009) [27].

Группа исследователей во главе с D.R. Gilbert et al. (2016) провела оценку формирования лимфоцеле при применении рассасывающегося порошкообразного гемостатика Arista AH после РАРП и ТЛ. Из 100 пациентов, включённых в исследование, 88 завершили исследование. Исследуемый препарат использовали над зоной ТЛ только с одной стороны. Всем пациентам выполнена компьютерная томография органов малого таза через 3 месяца после оперативного вмешательства. В послеоперационном периоде лимфоцеле диагностировано у 14 пациентов: 5 — на стороне, где использовалась Arista AH, по сравнению с 9 на стороне сравнения (5,7% против 10,2%, р = 0,248) [28].

А. Garayev et al. (2019) оценили влияние аутологичного фибринового клея на формирование лимфоцеле при расширенной двусторонней ТЛ при РАРП. Группа исследователей сообщает, что аппликация данного препарата уменьшает степень послеоперационной лимфореи, а также частоту формирования лимфоцеле в послеоперационном периоде. В исследование было включено 75 пациентов, перенёсших трансперитонеальную РАРП с расширенной ТЛ в период с января по июль 2018 года. В основную группу вошли 35 пациентов, у которых применялся аутологичный фибриновый клей, в контрольную группу включены 40 пациентов. В исследуемой группе в зону ТЛ авторы наносили аутологичный фибриновый клей. Основной целью работы было определение объёма лимфореи в послеоперационном периоде, а также частоты формирования лимфоцеле. Авторы сообщают, что при использовании аутологичного фибринового клея наблюдается снижение объёма лимфореи на 50% (110 мл против 210 мл; p = 0,037) и на 75% (70 мл против 270 мл; p ≤ 0,0001) в основной группе по сравнению с контрольной группой на 2-й и 3-й день после операции соответственно. Общий объём лимфореи также был меньше на 50% в исследуемой группе (277 мл против 577 мл; p = 0,004). Частота бессимптомного лимфоцеле составила 20% (n = 7) и 37,5% (n = 15) в основной и контрольной группах соответственно (p = 0,112). У одного пациента в контрольной группе развилось симптоматическое лимфоцеле [29].

Вышеописанные работы продемонстрировали достаточную эффективность использования изучаемых препаратов. Недостатками использования гемостатических агентов FloSeal и TachoSil являются высокая стоимость, а также необходимость в использовании большого количества агента ввиду большой поверхности зоны ТЛ. Немаловажным является необходимость в удалении избыточного количества гемостатической матрицы FloSeal в зоне применения, а также возможное развитие спаечного процесса в зоне использования. При применении рассасывающегося порошкообразного гемостатика Arista AH необходимо удалять излишнее количество препарата после достижения эффекта путём ирригации или аспирации для снижения вероятности негативного влияния препарата на нормальную функцию и/или появления некроза окружающих тканей в связи с отёком в зоне применения. Серьёзным осложнением при использовании аутологичного фибринового клея может служить аллергическая реакция ввиду наличия чужеродного белка в составе препарата.

Лимфоблок — это единственный препарат, обладающий непосредственно лимфостатическим эффектом. Стоимость данного препарата значительно ниже вышеописанных средств. При использовании Лимфоблока, действие которого направлено на остановку лимфореи, не проводится эвакуация хирургического средства. Это обеспечивает полноценный контакт лимфатической жидкости с препаратом для образования временного полимерного комплекса на раневой поверхности.

В настоящий момент мы имеем положительный клинический опыт применения Лимфоблока при лечении пациентов, у которых развилась продолжающаяся и некупирующаяся лимфорея в послеоперационном периоде. В рамках клинического исследования у нескольких пациентов был отмечен значимый клинический эффект от внутридренажного введения хирургического средства Лимфоблок в ближайшем послеоперационном периоде. После применения хирургического средства в объёме 50 мл у одного больного на 5-е сутки после операции при объёме лимфореи 500 мл за сутки, у второго — на 7-е сутки при объёме 400 мл соответственно, выделение лимфатической жидкости по страховому дренажу прекращалось.

Заключение

Предварительные данные применения препарата Лимфоблок свидетельствуют о том, что его использование может уменьшить частоту развития лимфогенных осложнений в послеоперационном периоде у пациентов, перенёсших РАРП и ТЛ. Применение данного лимфостатического препарата является простым и безопасным, поэтому может быть рекомендовано для рутинного применения. Использование Лимфоблока в послеоперационном периоде у пациентов с продолжающейся лимфореей требует дальнейшего изучения. В будущем будут сообщены результаты долгосрочного применения инвазивного хирургического средства Лимфоблок.