Согласованность результатов гистологического исследования биопсии простаты и операционного материала после радикальной простатэктомии при раке предстательной железы: предикторы повышения градации опухоли по Gleason

Введение

Рак предстательной железы является одним из самых распространённых онкологических заболеваний во всем мире, занимая среди мужского населения второе место. При этом в абсолютных значениях за последние 5 лет число выявленных случаев рака простаты достигло практически 5 миллионов, превышая в 2 и 3 раза соответственно количество случаев колоректального рака и рака лёгких (Cancer Today. Accessed on 09.05.2024. URL: https://gco.iarc.fr/today/home). Золотым стандартом лечения локального рака предстательной железы является радикальная простатэктомия, позволяющая полностью удалить первичный очаг опухоли. Однако данная операция даже в случае использования нервосберегающих техник сопряжена с рядом осложнений, в первую очередь с возникновением эректильной дисфункции на фоне интраоперационного пересечения сосудисто-нервных пучков и недержанием мочи [1]. Как альтернативный подход к радикальному лечению в клинических рекомендациях для тщательно отобранных пациентов низкого онкологического риска предлагается тактика активного наблюдения, позволяющая не только снизить связанные с операцией осложнения, но и уменьшить экономические затраты системы здравоохранения [2].

Одним из главных параметров для определения группы онкологического риска после получения результатов биопсии простаты, помимо уровня простат-специфического антигена (ПСА), является градация опухоли по Gleason [3][4]. Однако, как оказалось, важной клинической проблемой является изменение градации опухоли по Gleason после выполнения радикальной операции [5]. Биопсия простаты позволяет установить наличие и морфологические характеристики опухоли лишь в ограниченном материале, в то время как радикальное удаление органа на основании этой информации обеспечивает более точное определение градации и стадирования. Согласно данным метаанализа M.S. Cohen et al. (2008), совпадение градации опухоли до и после радикальной простатэктомии составляет 63%, в то время как у 30% наблюдается повышение, а у 7% — понижение градации [6].

Полученное несоответствие данных в некоторых случаях могло бы привести к изменению тактики ведения пациентов от радикальной операции к активному наблюдению, рекомендованному пациентам низкого онкологического риска с ПСА < 10 нг/мл, суммой баллов Gleason < 7 баллов, с наличием менее 3 положительных биоптатов, в которых опухоль занимает менее 50% при клинической стадии Т1с – Т2а [4]. Согласно данным Европейской ассоциации урологов, общая 10-летняя выживаемость пациентов, находящихся на активном наблюдении, составляет 92%, в то время как опухоль-специфическая — 99,6% [3]. Изменение градации может влиять на расчётные значения номограмм, используемых в рутинной практике для оценки вероятности поражения лимфатических узлов при раке простаты, склоняя тем самым оперирующего уролога к дополнительному выполнению лимфаденэктомии, которая также сопряжена с рядом послеоперационных осложнений в виде лимфореи и лимфостаза [3]. В связи с этим актуальным является не только сопоставление морфологических результатов биопсии простаты и радикальной простатэктомии, но и оценка возможных предикторов повышения градации для минимизации последующего расхождения, что и стало целью исследования.

Материалы и методы

Дизайн исследования. С 2019 по 2021 год были отобраны 193 пациента, прошедшие лечение в МНОЦ МГУ с диагнозом «Рак предстательной железы» (С61 по МКБ-10). Из них были изучены данные пациентов, имеющих операционный материал после выполнения радикальной простатэктомии. На основании этого критерия были исключены 32 пациента: 8 пациентам выполнялась паллиативная трансуретральная резекция простаты, у 24 пациентов операционный материал был забран для консультации в сторонних учреждениях. Для описательной части был отобран 161 пациент. Из них для финального анализа были исключены 22 человека: 4 — в связи с отсутствием информации в истории болезни относительно градации опухоли по Gleason по результатам биопсии, 18 — в связи с андрогенной депривационной терапией на дооперационном этапе, что не позволяло определять исходную градацию опухоли по Gleason. В результате сопоставление результатов гистологического исследования биопсии простаты и операционного материала удалённой простаты проведено с использованием данных 139 пациентов. Схема дизайна исследования представлена на рисунке 1.

Всем пациентам была выполнена трансректальная мультифокальная биопсия простаты под ультразвуковым контролем. В случае выполнения биопсии вне МНОЦ МГУ всем пациентам произвели пересмотр гистологического материала на дооперационном этапе. Радикальная простатэктомия исполнена всем пациентам лапароскопическим доступом. У всех пациентов были оценены основные клинико-лабораторные и инструментальные показатели: возраст, индекс массы тела (ИМТ), значение общего ПСА, свободного ПСА и их соотношение, наличие очага в простате по результатам пальцевого ректального исследования (ПРИ), результаты магнитно-резонансной томографии органов малого таза с внутривенным контрастированием (МРТ) с оценкой наличия очагов в простате и их характеристикой по классификации PIRADS. Дополнительно была собрана информация относительно общего количества биоптатов ткани простаты, полученных при системной биопсии, количества биоптатов с аденокарциномой простаты (положительные биоптаты). На основании полученной информации всем пациентам была выставлена клиническая стадия по системе TNM.

Статистический анализ. Статистическая обработка данных была выполнена с использованием программного обеспечения jamovi (версия 2.2.5). Оценка нормальности распределения была проведена с помощью критерия Shapiro-Wilk. Нормально распределённые переменные были описаны в виде средних значений ± стандартные отклонения (SD), а их сравнение выполняли с применением Student T-test. Ненормально распределённые переменные были представлены в виде медианы и межквартильного интервала (IQR), а их сравнение произведено с применением критерия Mann-Whitney U test. Качественные переменные были представлены в виде численных значений (n) и частот (%), их сравнение проводили при помощи критерия Chi-square. Для оценки согласованности результатов использовалась статистика Cohen kappa. Для оценки предиктивной функции переменных применяли логистическую регрессионную модель. Статистическая значимость в каждом анализе признавалась в случае р < 0,05.

Результаты

Результаты описательной статистики для 161 пациента представлены в таблице 1. Средний возраст пациентов составил 64,4 года, медиана общего ПСА — 6,7 нг/мл. У 83,9% пациентов отмечено наличие очагов в предстательной железе по результатам МРТ органов малого таза с внутривенным контрастированием, чаще всего очаги классифицировались как PIRADS-IV (46,4%). По результатам ПРИ очаги в предстательной железе были определены только у 19,0% пациентов. Медиана общего количества биоптатов составила 12,5 (минимум 4 и максимум 22 биоптата). Чаще всего пациенты имели клиническую стадию T2c (43,9%).

Анализ согласованности гистологических результатов в зависимости от количества баллов по Gleason представлен в таблице 2. Данные оказались сопоставимы у 54,7% (n = 76) пациентов, в то время как у других 45,3% (n = 63) пациентов отмечено изменение градации по Gleason в образцах после радикальной простатэктомии: у 29,5% (n = 41) пациентов наблюдалось повышение градации, а у 15,8% (n = 22) — понижение. Чаще всего данные совпадали при сумме баллов по Gleason 7: 63,6% для 3 + 4 = 7 баллов и 57,9% для 4 + 3 = 7 баллов. Наибольший процент повышения градации наблюдали при сумме баллов по Gleason 3 + 3 = 6 баллов — 48%. Значение Cohen kappa составило 0,351 (р < 0,001), указывая на слабую согласованность результатов двух исследований.

Сравнение пациентов в зависимости от согласованности результатов и повышения градации опухоли по Gleason представлено в таблице 3. Установлено, что по большинству характеристик пациенты оказались сопоставимы. Единственным параметром, статистически отличающимся в двух группах, было общее количество биоптатов: в случае отсутствия изменения количества баллов по Gleason медиана количества биоптатов составила 14, в то время как в случае повышения градации — 12 (р = 0,030).

Результаты однофакторного регрессионного анализа клинических и лабораторно-инструментальных данных для прогнозирования повышения градации опухоли по Gleason представлены в таблице 4. Как и при предыдущем анализе, только общее количество биоптатов оказалось ассоциировано с повышением градации опухоли по Gleason после радикальной простатэктомии (ОШ = 0,816; 95% ДИ = 0,680 – 0,978). Так, при увеличении количества биоптатов на каждую единицу шанс повышения градации опухоли по Gleason снижается на 18,4%.

Обсуждение

Многие исследователи указывали на низкую согласованность результатов градации опухоли по Gleason между системной биопсией простаты и радикальной простатэктомией [7][8]. Крупнейшей работой, посвящённой согласованности результатов биопсии и радикальной простатэктомии при раке простаты, стал метаанализ M.S. Cohen et al., опубликованный в 2008 году и включающий почти 15 тысяч человек [6]. Согласно данным метаанализа среди пациентов с раком простаты с суммой баллов по Gleason 6 при биопсии простаты 38% случаев после радикальной операции связаны с повышением градации, в то время как с суммой баллов 7 при биопсии — только 13% повышений и 17% понижений градации. Согласованность результатов составляет 62 и 70% соответственно. Также в работе отдельно оценивали согласованность результатов для опухолей с Gleason 8 и выше. Оказалось, что только у 50% подтверждается полученный по результатам биопсии результат, в то время как у 50% градация снижается. В рамках этого метаанализа исследователи представили и собственные результаты по данному вопросу, где распределение получилось подобным: результаты совпали у 54% пациентов с Gleason 6 баллов, у 70% пациентов — с Gleason 7 баллов и у 60% пациентов — с Gleason > 8 баллов. Согласованность результатов биопсии и радикальной простатэктомии была признана низкой (значение Cohen kappa = 0,37) [6].

Полученные M.S. Cohen et al. (2008) данные подтверждались и позднее. Так, согласно Ö.O. Yıldızlı et al. (2021), согласованность результатов пункционной биопсии и радикальной простатэктомии при раке простаты составила 55%, в то время как у 36% отмечалось повышение градации по Gleason [9]. Расчётный коэффициент Cohen kappa составил 0,34, указывая тем самым на слабую ассоциацию [9], что практически соответствовало данным крупнейшего метаанализа. В настоящем исследовании значение Cohen kappa составило 0,351, а результаты биопсии простаты и радикальной простатэктомии совпали у 54,7% пациентов, подтверждая тем самым полученные зарубежными специалистами данные.

Большинство исследований, посвящённых изучению согласованности результатов биопсии простаты и радикальной простатэктомии, были основаны на проведении системной трансректальной биопсии под УЗ-контролем. При этом высказывались предположения о необходимости применения более прецизионных методик, таких как биопсия под контролем МРТ или комбинированная биопсия под контролем МРТ-УЗИ Fusion технологии [10, 11]. В попытке достичь большей точности при сопоставлении результатов биопсии и радикальной простатэктомии S. Wu et al. (2023) выполнили сравнение согласованности результатов не только для стандартной биопсии под УЗ-контролем, но и для таргетной биопсии, выполненной под контролем МРТ-УЗИ Fusion технологии [12]. Оказалось, что для трансректальной системной биопсии, выполненной под УЗ-контролем, согласованность результатов оказалась равной 51,4% с повышением градации у 36,2% пациентов (Cohen kappa 0,342). В то время как для трансректальной биопсии, выполненной под контролем МРТ-УЗИ Fusion технологии, повышение градации опухоли у Gleason наблюдалось только у 22,9% пациентов (Cohen kappa 0,396), что показывает возможность улучшения согласованности на фоне изменения методики проведения биопсии простаты [12]. В настоящем исследовании мы не разделяли пациентов в зависимости от типа выполняемой биопсии, однако количество взятых биоптатов косвенно указывает на тот или иной тип биопсии. Так, большее количество точек чаще всего соответствовало таргетной биопсии, выполненной под контролем МРТ-УЗИ Fusion технологии, в то время как меньшее — системной, а в некоторых случаях — даже секстантной. Именно показатель количества точек в настоящей работе оказался единственным предиктором повышения градации опухоли по Gleason, показывая, что чем больше точек взято, тем меньше расхождений окажется после выполнения радикальной операции.

Результаты настоящей работы совпадали с данными, полученными в ходе проспективного национального исследования, проведённого в Бельгии в период с 2009 по 2016 год и включившего 8021 пациента [13]. У 27,3% пациентов наблюдалось повышение градации рака простаты по Gleason, в то время как в настоящем исследовании данный показатель составил 29,5% (Cohen kappa составил 0,44, указывая на среднюю согласованность результатов). Независимым предиктором повышения градации опухоли по Gleason, помимо возраста, уровня ПСА, клинической стадии Т и количества положительных биоптатов, было признано общее количество взятых биоптатов, причём чем меньше биоптатов было получено, тем выше вероятность несоответствия результатов [13]. В настоящем исследовании клинико-лабораторные и инструментальные данные не оказали значимого влияния на повышение градации рака простаты, в то время как единственным предиктором было общее количество биоптатов, отражая тем самым качество выполнения биопсии, что частично согласуется с результатами бельгийской работы.

Согласно клиническим рекомендациям Российского общества урологов 2023 года, выполнение секстантной биопсии с взятием 6 биоптатов (по 3 из каждой доли) не является приемлемой методикой, в то время как минимальным является взятие 4 столбиков из каждой доли [4]. Тем не менее согласно нашим данным для обеспечения максимальной согласованности результатов требуется как можно больше биоптатов — по данным ROC-анализа, более 9. В исследовании бельгийских коллег согласованность результатов значимо не различалась только между группами пациентов с количеством биоптатов 10 – 12 и более 12, указывая тем самым на необходимость взятия 10 и более биоптатов, однако увеличение их количества также увеличивает точность дальнейшего стадирования [13].

Работы, посвящённые предикторам повышения градации опухоли простаты после радикальной простатэктомии, представлены в меньшей степени. Одна из последних работ в этом направлении была опубликована в октябре 2023 года G. Wang et al., где с помощью Bayesian network была предложена прогностическая модель повышения градации рака простаты по Gleason после радикальной простатэктомии [14]. Повышение градации наблюдали у 30,89% пациентов (110 человек), а значимыми предикторами оказались поражение лимфатических узлов, число положительных биоптатов по результатам биопсии, стадия по ISUP и МР-классификация очагов в простате по PIRADS [14]. В настоящем исследовании число положительных биоптатов не оказывало влияния на шанс повышения градации опухоли, в то время как единственным значимым предиктором было количество биоптатов: чем выше общее число последних, тем выше шанс согласованности результатов с полученными при радикальной простатэктомии данными.

В исследовании A. Zheng et al. (2023) было показано прогностическое значение ПЭТ-КТ с 18F-ПСМА в оценке увеличения градации опухоли после радикальной простатэктомии, выявляемой, по данным авторов, у 26,97% пациентов [5]. Помимо уровня захвата 18F-ПСМА опухолью, независимыми предикторами повышения градации оказались меньший объём простаты, а также классификация рака простаты по ISUP (1-я группа при сравнении с 4-й). При этом ни плотность, ни значение общего ПСА, ни количество положительных биоптатов по результатам биопсии не оказывали влияния на изучаемый исход. В настоящем исследовании мы не изучали параметры ПЭТ-КТ, однако значения ПСА (общий, соотношение и плотность), как и в предыдущей работе, влияния на изменение градации не оказало. Наибольший процент согласованности, по данным A. Zheng et al. (2023), выявлен для опухолей 3 + 4 = 7 по Gleason (75,86%), в то время как наименьший — для опухолей 3 + 3 = 6 по Gleason (22,2%) [5]. В настоящем исследовании распределение оказалось похожим: наибольший процент согласованности, так же как и в работе A. Zheng et al. (2023), был характерен для опухолей 3 + 4 = 7 по Gleason (63,6%), в то время как наименьший — для опухолей 3 + 3 = 6 (52,0%), исключая из внимания подгруппы с небольшим количеством пациентов (менее 10).

В отличие от вышеописанных работ метаанализ, опубликованный в 2020 году, показал, что уровень общего ПСА ассоциирован с повышением градации рака простаты по Gleason [15], что подтверждало также и исследование 2022 года, выполненное на китайской когорте пациентов [16]. Было установлено, что общий ПСА, плотность ПСА и классификация очагов в простате по PIRADS являются факторами риска повышения градации, как и группа ISUP1 (Gleason 3 + 3 = 6 баллов) по сравнению с группой ISUP2 (Gleason 3 + 4 = 7 баллов): в первом случае изменение произошло у 76% пациентов, в то время как во втором — у 54% [16]. Похожие данные были получены H. Kim et al. (2021), где предикторами повышения градации рака простаты по Gleason оказался индекс здоровья простаты и классификация очагов в простате по PIRADS [17]. В нашем исследовании, как было сказано выше, напротив, показатели ПСА и МРТ не оказывали значимого влияния на согласованность результатов биопсии и радикальной простатэктомии.

Данное исследование имеет некоторые ограничения. Во-первых, это ретроспективный опыт одного центра и небольшое количество наблюдений. Во-вторых, биопсию простаты не у всех пациентов выполняли в пределах нашего центра, что, несмотря на систематический пересмотр гистологического материала, могло повлиять на результаты, учитывая особенности выполнения биопсии простаты (особенно визуализацию и качество гистологического материала) в каждом конкретном учреждении. С другой стороны, второе ограничение позволило включить в работу пациентов с различным количеством биоптатов, в то время как в нашем учреждении количество биоптатов в каждом случае не меньше 12. Данные ограничения необходимо учитывать при интерпретации полученных нами данных и их дальнейшем применении в клинической практике.

Заключение

Согласованность градации рака простаты по Gleason после биопсии простаты и радикальной простатэктомии остаётся низкой и составляет 54,7%, в то время как у 29,5% наблюдается повышение, а у 15,8% — понижение после выполнения радикальной операции. Рассматриваемых в литературе предикторов, способных предсказать вероятность изменения градации опухоли по Gleason, достаточно много, и далеко не все являются доступными в рутинной практике. Тем не менее ряд зарубежных работ подтверждает, что достаточно важным предиктором является количество взятых биоптатов, что было показано и в рамках настоящей работы. Оказалось, что чем больше столбиков ткани изучается в процессе первичной морфологической верификации, тем меньше вероятность изменения градации опухоли после радикального лечения, что тем самым способно снизить число радикальных оперативных вмешательств, однозначно определяя пациентов в ту или иную группу онкологического риска. Полученные в настоящем исследовании результаты свидетельствуют о необходимости повышения качества выполняемой биопсии простаты, призывая специалистов переходить от выполнения секстантной биопсии к систематической и таргетной.