Оценка эффективности лекарственного препарата Везустен® у пациенток с гиперактивным мочевым пузырём и хроническим рецидивирующим циститом

Введение

Гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП) — клинический синдром, включающий в себя несколько симптомов, таких как императивные позывы к мочеиспусканию, обычно сопровождающиеся учащённым мочеиспусканием и ноктурией, с ургентным недержанием мочи или без него, при отсутствии инфекций мочевыводящих путей или другой очевидной патологии [1].

ГАМП не является самостоятельным заболеванием. Это комплекс симптомов, который обычно не представляет опасность для жизни, но оказывает значительное влияние на её качество. Степень влияния симптомов ГАМП на социальное функционирование, сон, тревожность и другие домены качества жизни напрямую связана с обращением за медицинской помощью, удовлетворённостью лечением и оценкой его эффективности.

В популяционных исследованиях уровень распространённости ГАМП варьируется от 7% до 27% у мужчин и от 9% до 43% — у женщин, в среднем составляя, по данным европейских исследований, 11,8% [2]. По данным некоторых исследований, распространённость ГАМП среди женщин выше, чем среди мужчин [3]. Возможно, это связано с более высокой заболеваемостью хроническими циститами среди женского населения.

Для объяснения патофизиологии ГАМП были предложены различные теории, самыми популярными из них в течение длительного времени являлись нейрогенная и миогенная теории. Последняя основана на предположении о том, что мышца детрузора становится более чувствительной к холинергической стимуляции, что приводит к увеличению её спонтанной активности. Однако точную конкретную причину в развитии ГАМП идентифицировать очень сложно, поэтому общепризнанной является идиопатическая природа ГАМП [4]. Но причина или, вероятно, даже несколько причин развития ГАМП в каждом конкретном случае всё же есть. И, возможно, одной из самых частых причин являются инфекции нижних мочевых путей (ИНМП).

Поскольку основные симптомы ГАМП связаны с сенсорной дисфункцией, логично предположить, что механизмы, лежащие в основе ГАМП, вероятно, связаны с изменениями возбудимости нейронов и / или чрезмерным возбуждением нейронов во время наполнения мочевого пузыря. Эта гипотеза хорошо подтверждается исследованиями, проведёнными с использованием животных моделей дисфункции мочевого пузыря [5]. Согласно недавним данным, отмечается очень тесная связь между ГАМП и хроническим рецидивирующим циститом [6]. Теория, согласно которой ургентность определяется проблемой, связанной с патологическим процессом в уротелии / субуротелии мочевого пузыря, в последние десятилетия стала популярной. Всё больше данных о роли уротелия / субуротелия в инициировании императивных позывов при ГАМП, что свидетельствует в пользу афферентной «уротелиогенной» гипотезы [7]. В настоящее время многочисленные исследования указывают на причастность истинной ИНМП к патогенезу ГАМП у подгруппы пациентов, не восприимчивых к стандартной терапии. Показано, что обнаружение бактериальной инвазии уротелиальных клеток и последующего воспаления являются ключевыми элементами в повышении чувствительности сенсорных нервов, иннервирующих мочевой пузырь, к растяжению мочевого пузыря, что затем вызывает симптомы позывов, частоты мочеиспускания и ноктурии [8].

Выявление механизмов, вызывающих у пациента симптомы ГАМП, может помочь подобрать в каждом конкретном случае эффективную этиотропную и / или патогенетическую терапию. Но у одного пациента в развитии ГАМП может быть задействовано сразу несколько механизмов (например, одновременно и миогенный, и уротелиогенный), в таком случае «идеальным» было бы лечение, направленное на все звенья патогенеза развития заболевания. Учесть их не всегда предоставляется возможным. Известно, что в мочевом пузыре из 14 000 генов повышенную экспрессию имеют 90 генов, кодирующих белки, 61 из них мало изучены в контексте мочевого пузыря, и представляют большой интерес для более углубленных исследований [9].

Новый лекарственный препарат Везустен®, состоящий из комплекса регуляторных пептидов, выделенных из тканей мочевого пузыря бычков, имеет высокую тканеспецифицескую активность и может регулировать физиологические процессы, протекающие как в мышечной ткани, так и в эпителиальной.

Цель исследования: оценить результаты применения препарата Везустен® при лечении гиперактивного мочевого пузыря у женщин с хроническим рецидивирующим циститом.

Материалы и методы

В проспективном исследовании приняли участие 40 пациенток с установленным и верифицированным диагнозом ГАМП, а также имеющих хронический рецидивирующий цистит. Добровольное информированное согласие на участие в данном исследовании было получено от каждой женщины, принявшей участие.

Диагноз «Гиперактивный мочевой пузырь» устанавливали на основании жалоб пациенток на императивные позывы к мочеиспусканию, учащённое мочеиспускание с ургентным недержанием мочи или без него при нормальных показателях общего анализа мочи.

Обязательные критерии постановки диагноза «Хронический рецидивирующий цистит» были следующими: клиническая картина заболевания, наличие не менее трёх обострений цистита в год или двух в течение полугода; лейкоцитурия, положительный тест на нитриты и лейкоцитарную эстеразу в моче.

В исследование включали пациенток, отвечающих следующим критериям:

1. Возраст от 18 до 70 лет.
2. Наличие учащённого мочеиспускания — в среднем не менее 8 раз за сутки в течение трёхдневного ведения дневника мочеиспускания (эпизоды недержания не учитывали в качестве мочеиспускания).
3. Наличие императивных позывов — в среднем не менее 1 эпизода за сутки в течение трёхдневного ведения дневника мочеиспускания (степень 3 или 4 по опроснику представлений пациента о выраженности императивных позывов к мочеиспусканию / Patient Perception of Intensity of Urgency Scale (PPIUS)).
4. Наличие рецидивов хронического цистита с частотой не менее трёх эпизодов в год или двух эпизодов за последние 6 месяцев. При этом последнее обострение хронического цистита должно было быть купировано, как минимум, за 2 недели до начала терапии исследуемым препаратом.
5. Диагноз хронический рецидивирующий цистит установлен на фоне ранее установленного и верифицированного диагноза ГАМП.

Пациенток не включали в исследование, если имелось следующее: 1) клинически выраженная обструкция выходного отверстия мочевого пузыря с риском задержки мочеиспускания, значительный объём остаточной мочи (≥ 150 мл); 2) смешанное недержание мочи с преобладанием стрессового компонента; 3) обострение хронического цистита, интерстициальный цистит, любой перенесённый или текущий лучевой цистит, бессимптомная бактериурия; 4) клинические проявления мочекаменной болезни; 5) умеренная или тяжёлая печёночная недостаточность (класс В или С по шкале Чайлда-Пью); 6) клинически выраженные кардиоваскулярные или цереброваскулярные заболевания в течение 6 месяцев до скрининга, такие как инфаркт миокарда, неконтролируемая стенокардия, выраженная желудочковая аритмия, инсульт и тяжёлая сердечная недостаточность (класс NYHA ≥ III); 7) выраженная гипертензия, которая определяется как среднее систолическое артериальное давление в положении сидя ≥ 180 мм рт. ст. и / или среднее диастолическое артериальное давление ≥ 110 мм рт. ст.; 8) текущее или перенесённое злокачественное заболевание органов таза; 9) алкогольная и / или наркотическая зависимость текущая или в анамнезе; 10) беременность и кормление грудью; 11) внутрипузырное лечение ботулотоксином, капсаицином в течение последних 12 месяцев.

Относительно сопутствующей терапии по поводу ГАМП и хроническим рецидивирующим циститом было применимо следующее:

1. допускалось применение гормональных препаратов, в том числе местной ГЗТ, профилактическое лечение обострений хронического цистита (например, препаратов клюквы, инстилляции гликозаминогликанами и прочее); при этом терапия должна была быть непрерывной в течение, как минимум, 3 месяцев на день включения в исследование;
2. медикаментозное и немедикаментозное лечение по поводу ГАМП должно было быть отменено как минимум за 28 дней до рандомизации.

Пациентки, удовлетворявшие критериям включения / невключения, в качестве терапии ГАМП получали препарат Везустен® 5 мг внутримышечно 3 раза в неделю, всего 10 доз.

Исследование состояло из трёх этапов:

• Период скрининга продолжительностью до 14 дней.
• Период оценки эффективности терапии — 42 дня от начала терапии (период терапии (21 день) + дальнейшее наблюдение после окончания терапии (21 день)).
• Период наблюдения — 180 дней + 14 дней от завершения лечения.

Cкрининг включал сбор жалоб, анамнеза, физикальный осмотр, клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, ультразвуковое исследование органов малого таза, анализ мочи на беременность, бактериологическое исследование мочи с антибиотикограммой, оценку степени тяжести симптомов ургентности по шкале PPIUS (Patient Perception of Intensity of Urgency Scale — Восприятие пациентом интенсивности ургентности), подсчёт баллов TUFS (Total Urgency and Frequency Score — Общий суммарный балл частоты и ургентности мочеиспусканий, представляющий собой сумму оценок по шкале PPIUS для всех эпизодов мочеиспусканий за сутки). В качестве исходного уровня PPIUS принимали среднюю оценку в сутки по дневнику мочеиспускания за последние 3 дня, предшествовавшие визиту рандомизации. Отдельно проводили подсчёт частоты мочеиспусканий в дневное время и ночное время (ноктурия), использовали средние показатели за предшествующие рандомизации три дня заполненного дневника мочеиспусканий. Оценку качества жизни проводили с использованием опросника для оценки симптомов ГАМП / OverActive Bladder Questionnaire (OAB-q), состоящего из 33 вопросов, разделённых на две шкалы: качества жизни, связанного с симптомами ГАМП (8 первых вопросов) и качества жизни, связанного с состоянием общего здоровья (25 вопросов). Также фиксировали длительность безрецидивного периода течения хронического цистита до включения в исследование; расчёт производили в неделях между датой последнего рецидива, зафиксированного до включения в исследование, и датой предшествующего ему обострения.

Визит 2 «Визит оценки эффективности терапии» проводили через 3 недели после завершения 3-недельного курса терапии (на 42-е сутки от начала исследования). Диагностические мероприятия включали физикальный осмотр, анализы мочи (общий и бактериологический с определением чувствительности к антибиотикам), оценку симптоматики по шкалам PPIUS, TUFS, оценку качества жизни посредством опросника OAB-q. Дневник мочеиспусканий заполнялся пациентками в течение 3 дней, предшествовавших Визиту 2; для оценки TUFS, частоты мочеиспусканий в дневное и ночное время подсчитывали среднее значение за 3 дня до визита.

Визит 3 (завершающий) проводили через 180 дней + 14 дней после завершения терапии препаратом Везустен® для контроля состояния женщин и оценки предполагаемого влияния лечения на течение хронического цистита. Для этого проводили оценку длительности безрецидивного периода на фоне лечения и после. При этом длительность безрецидивного периода считали в неделях от даты последнего обострения хронического цистита до даты проведения Визита 3. В ходе данного визита также выполняли физикальный осмотр, анализы мочи (общий и бактериологический с определением чувствительности к антибиотикам).

Статистический анализ. Для статистической обработки данных использовали пакет программ Statistica 6.0 (“StatSoft Inc.”, Tulsa, OK, USA). Проверку на нормальность распределения проводили с использованием теста Shapiro-Wilk. Описание показателей представлены в виде средних значений (M) с отклонением на величину стандартной ошибки (±SD). Сравнение количественных показателей внутри групп при наличии нормального распределения проводили с применением параметрических методов с использованием t-критерия Student для парных выборок. Принятый уровень достоверности p < 0,05.

Результаты

Средний возраст женщин составил 48,12 ± 16,89 лет; 23 из них находились в репродуктивном возрасте, 17 — в менопаузе и постменопаузе, средний период отсутствия менструаций составил 15,12 ± 9,99 лет. Средняя продолжительность симптомов ГАМП составила 53,2 ± 17,36 месяца.

Оценка тяжести симптомов ГАМП и качества жизни

Шкала PPIUS. Через 3 недели после завершения терапии отмечено статистически значимое снижение степени тяжести симптомов ургентности. Так средний суммарный балл PPIUS до лечения препаратом Везустен® составлял 2,2 ± 0,99 балла, после лечения — 0,95 ± 1,01 балла (p < 0,001).

Шкала TUFS. Сравнительный анализ суммы балов шкалы TUFS также продемонстрировал улучшение показателей, оценивающих симптомы ГАМП: средний суммарный балл шкалы TUFS к Визиту 2 снизился с 28,37 ± 11,56 до 5,09 ± 6,43 баллов (p < 0,001).

Частота мочеиспусканий. По результатам анализа измерений частоты мочеиспусканий в дневное и ночное время, отмечено статистически значимое улучшение показателей к Визиту 2 (через 3 недели после завершения терапии). Так, среднее количество мочеиспусканий днём до лечения препаратом Везустен® составляло 11,45 ± 2,20 эпизодов, после лечения — 8,78 ± 2,70 эпизодов (p < 0,001). В то время как среднее количество мочеиспусканий ночью до лечения препаратом Везустен® составляло 3,50 ± 1,84 эпизодов, после лечения — 1,38 ± 1,51 эпизодов (p < 0,001). В целом частота мочеиспусканий в ночное время после лечения снизилась более чем в 2,5 раза, при этом доля пациенток, которые не просыпались ночью для похода в туалет, увеличилась с 10 до 35%.

Опросник OAB-q. Сравнительная оценка общего суммарного балла опросника OAB-q, а также баллов шкалы качества жизни, связанного с симптомами ГАМП, и шкалы качества жизни, связанного со здоровьем представлена в таблице 1 и на рисунке 1. Установлены достоверные различия средних значений баллов.

При детальной оценке ответов на вопросы шкалы качества жизни, связанного с симптомами ГАМП, выявлено статистически значимое снижение степени выраженности симптомов ГАМП и улучшение качества жизни пациенток через 21 день после окончания курса лечения препаратом Везустен® (табл. 2).

Оценка течения хронического рецидивирующего цистита

По результатам сравнительного анализа длительности безрецидивных периодов цистита были выявлены статистически значимые различия (рис. 2). Средняя продолжительность безрецидивного периода, включающего курс лечения Везустеном ® и период наблюдения, статистически значимо увеличилась до 42,90 ± 9,64 недель в сравнении с длительностью безрецидивного периода до включения в исследование — 17,96 ± 7,75 недели (p < 0,001).

За весь период участия пациенток в клиническом исследовании обострения хронического цистита отмечены у 8 женщин (20%).

Обсуждение

В исследовании было установлено, что лекарственный препарат на основе регуляторных пептидов Везустен® при курсовом применении (в дозировке 5 мг 3 раза в неделю, курс 10 инъекций) обладает клинической эффективностью, снижая степень тяжести симптоматики ГАМП и значительно повышая уровень качества жизни, связанного как с клиническими проявлениями ГАМП, так и с со здоровьем, в целом. Возможно, улучшение качества жизни пациенток, страдающих хроническим рецидивирующим циститом на фоне ГАМП, связано и со значительным удлинением безрецидивного периода.

Вероятно, системы нейропептидов / рецепторов нижних мочевых путей являются мишенями для терапевтического воздействия Везустена®. Многочисленные регуляторные пептиды, такие как вазоактивный кишечный полипептид, полипептид, активирующий аденилатциклазу гипофиза, пептид, связанный с геном кальцитонина, вещество P, нейрокинин А, брадикинин и эндотелины, играют важную роль в норме и при патологических процессах, связанных с функционированием уротелия, миоцитов, иннервации мочевого пузыря [10].

С учётом того, что эффект от лечения препаратом оценивался в данном исследовании через 3 недели после окончания терапии, и был достаточно стойким, можно говорить о патогенетическом или этиотропном характере действия препарата Везустен®.

Ранее проведённые исследования эффективности и безопасности применения Везустена® у пациентов с ГАМП подтверждают это предположение: отмечено улучшение состояния пациентов с продолжающимся нарастанием эффективности в отношении симптоматики через 3 недели после окончания курса терапии. Нарастание эффекта от лечения препаратом может свидетельствовать о возможном запуске каскада регуляторных процессов, которые включают активацию сигнальных путей, запуск экспрессии генов, необходимых для восстановления нормального протеома, структуры и функции клеток, регуляцию передачи нервно-мышечного сигнала (в качестве важных ко-медиаторов) и паракринную регуляцию органа [11].

В нашем исследовании все пациентки имели хронический воспалительный процесс в стенке мочевого пузыря, проявляющийся рецидивирующим циститом со средней длительностью безрецидивного периода 17,96 ± 7,75 недель до включения в исследование. Такие частые обострения могут быть связаны с дефицитом барьерной функции зонтичных клеток и / или нарушением регенеративной способности эпителия мочевого пузыря, вследствие хронического субуротелиального воспаления, активации и усиления апоптоза уротелиальных клеток, ингибирования пролиферации базальных клеток и созревание апикальных клеток [12].

Хронический воспалительный процесс в субуротелиальном пространстве может лежать в основе развития симптомов ГАМП [13]. Есть все основания предполагать, что регуляторные пептиды в составе препарата Везустен®, способствуют восстановлению функции уротелиального барьера, нормализуют базальную пролиферации и созревание эпителия слизистой оболочки мочевого пузыря. Повышенная регенеративная активность уротелия способствует эрадикации возбудителей из слизистой мочевого пузыря, купированию хронического воспалительного процесса. Совместное применение Везустена® с препаратами, входящими в стандартную терапию хронического цистита, потенцирует их действие, особенно в отношении профилактики развития рецидивов.

С учётом того, что период наблюдения в нашем исследовании был ограничен шестью месяцами, безусловно, требуется дальнейшее продолжение наблюдения пациенток с целью оценки длительности безрецидивного периода, изучения причин возникновения обострения цистита в каждом конкретном случае.

Заключение

Результаты исследования показали, что препарат Везустен® является эффективным средством лечения ГАМП на фоне хронического рецидивирующего цистита. Курсовое применение лекарственного препарата Везустен® улучшает состояние данной группы пациенток, снижая степень тяжести симптоматики ГАМП и значительно повышая уровень качества жизни, связанного как с клиническими проявлениями ГАМП, так и с со здоровьем, в целом.

Учитывая стойкий эффект препарата не только в отношении симптоматики ГАМП и качества жизни пациенток, но также его влияние на удлинение безрецидивного периода течения хронического цистита в 2,4 раза, на наш взгляд, препарат Везустен® может быть рассмотрен для применения в качестве лечения женщин с хроническими рецидивирующими циститами.