Карцинома собирательных трубочек Bellini: клинический случай и обзор литературных данных

Введение

В настоящий момент выделяют несколько гистологических подтипов почечноклеточного рака (ПКР), которые развиваются из различных структур почки и, соответственно, несут уникальную генетическую основу и биологию опухоли [1]. Редким подтипом почечноклеточного рака является карцинома собирательных трубочек (протоков) Bellini (или медуллярная карцинома почки, карцинома дистального нефрона), распространённость которой составляет от 0,4% до 2,0% [2]. Согласно данным популяционного исследования, опубликованного китайскими коллегами в 2021 году, распространённость карциномы протоков Bellini в 2004 году составляла 0,458 случаев на 1 млн населения, постепенно снижаясь на протяжении последующих 15 лет. В 2018 году распространённость составила уже 0,1943 на 1 млн населения [3].

Термин «карцинома протоков Bellini» был впервые введён W.J. Cromie et al. в 1979 году [4], а в 1986 году S. Fleming и H.J. Lewi описали данный вид карциномы как высоко агрессивную опухоль со смешанными солидными и тубулопапиллярными структурами и инфильтрирующим канальцевым компонентом, вызывающим выраженную десмопластическую реакцию [5]. Такая морфология привела к выделению карциномы протоков Bellini в качестве самостоятельного подтипа почечноклеточного рака.

Согласно литературным данным, карцинома протоков Bellini чаще всего встречается у мужчин [6][7] с соотношением мужчин и женщин 2 : 1. Средний возраст манифестации карциномы протоков Bellini варьируется от 53 до 66 лет (минимальный и максимальный — 14 и 90 лет соответственно) [3][8] . Из всех подтипов почечноклеточного рака карцинома протоков Bellini отличается самым неблагоприятным прогнозом. Как правило, это низкодифференцированная опухоль, выявляемая на стадии рТ3 и выше [8]. Так, многие пациенты уже на этапе установки диагноза имеют отдалённые метастазы [9], в то время как у 60% отдалённые метастазы появляются уже после радикального лечения [10]. Метастазы чаще всего локализуются в региональных лимфатических узлах (67%) и печени (56%), но могут также встречаться в костях (44%), лёгких (33%), контралатеральной почке (22%), надпочечнике (11%), семенном канатике (11%), мягких тканях (11%) и кишечнике (11%) [10]. Средняя продолжительность жизни после установки диагноза варьирует от 10 до 13 месяцев [8].

На сегодняшний день в литературе описано около 400 случаев карциномы протоков Bellini [9]. Таким образом, из-за редкости данного заболевания и недостаточной клинической осведомленности установленного протокола диагностики и лечения не существует [11]. С целью расширения представлений и систематизации имеющейся информации мы описали наше клиническое наблюдение пациента с обнаруженной на ранней стадии карциномой протоков Bellini, а также провели литературный обзор, посвящённый данному подтипу ПКР.

Клиническое наблюдение

Пациентка Х., 68 лет. При плановом обследовании в рамках диспансеризации по результатам УЗИ почек выявлена крупная киста правой почки. На следующем этапе 17.02.2021 пациентке было выполнено КТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием. В нижнем сегменте правой почки обнаружена крупная киста размерами 105 × 38 мм с микрокальцинатом в стенке без признаков накопления контрастного вещества. Киста классифицирована как Bosniak 2F. Дополнительно в среднем сегменте правой почки визуализировано атипичное кистозное образование с неровными контурами размерами до 18 мм с кальцинатами и тонкими перегородками в структуре. Данное образование накапливало контрастный препарат с максимальной плотностью 73 HU без признаков его вымывания. Киста классифицирована как Bosniak 4. Данных о поражении костного скелета в зоне сканирования не получено. По КТ лёгких — данных об очаговом и инфильтративном процессе не получено. КТ-визуализация представлена на рисунке 1.

Дополнительно 06/03/2021 выполнено МРТ почек с внутривенным контрастированием. В нижнем полюсе правой почки большая (примерно 10 × 8 см) однокамерная киста с тонкими стенками, жидкостным содержимым, близким к воде. По задней стенке верхней трети почки итрапаренхиматозно имеется округлое образование диаметром около 18 мм, незначительно (на 2 мм) деформирующее наружный контур почки, не выступающее в почечный синус и не связанное с чашечками. В образовании нет признаков жира и кальция. Ткань образования имеет признаки рестрикции диффузии, неравномерно копит контрастное вещество, умеренно гиперваскулярная. Почечная капсула, околопочечная жировая клетчатка не изменены. Левая почка без объёмных образований. МР-визуализация представлена на рисунке 2.

Образование в паренхиме задней части верхней трети правой почки стадировано как сT1cN0M0. Пациентке на онкологическом консилиуме был определён метод лечения в объёме лапароскопической резекции правой почки, иссечения кисты правой почки. Данная операция была выполнена 29/03/2021 без технических особенностей (время ишемии почки — 7 минут, кровопотеря — менее 100 мл). Послеоперационный период протекал без осложнений.

По результатам гистологического исследования определена карцинома собирательных трубочек (опухоль Bellini), G3, без инвазии в паренхиму почки, край резекции отрицательный. В онкологическом центре рекомендовано динамическое наблюдение.

Через 1 месяц пациентка обратилась к хирургу по поводу боли в животе. По результатам КТ органов брюшной полости от 19/04/2021 в толстой кишке визуализируются множественные дивертикулы. В проксимальной трети сигмовидной кишки вокруг одного из дивертикулов отмечается выраженное уплотнение клетчатки общими размерами 15 × 12 мм. В брюшной полости свободной жидкости, газа не выявлено. Установлен диагноз «Дивертикулит».

При оценке функции почек по результатам КТ органов брюшной полости — накопление и выведение контрастного препарата почками своевременное, симметричное. В верхней трети правой почки по задней поверхности имеется дефект перфузии паренхимы, размером 13 × 12 мм; паранефральная клетчатка на данном уровне уплотнена (зона послеоперационных изменений). На уровне сосудистой ножки правой почки определяется паракавальные лимфатические узлы размером 17 × 13 мм и 10 мм, аортокавальные — размером 21 × 13 мм, 15 × 10 мм, 11 × 8 мм.

Пациентка консультирована онкологом, рекомендовано проведение химиотерапии в объёме гемцитабин + цисплатин. При динамическом контроле (ПЭТ КТ Тс-пирофосфат каждые 3 месяца) отмечена ремиссия заболевания на протяжении 26 месяцев наблюдения.

13/06/2023 в рамках динамического наблюдения по результатам ПЭТ КТ — ниже места резекции в паренхиме правой почки виден очаг гиперфиксации радиофармпрепарата до SUV max = 5.1 размерами 9 × 11 мм без чётких контуров, по данным КТ в этом месте выявлен участок сниженного контрастирования паренхимы почки. Краниальнее верхнего полюса правой почки в забрюшинной жировой клетчатке, под правой долей печени определяется мягкотканный узел неправильной формы размерами 11 × 6 мм с низким накоплением РФП — до SUV max = 2.4. Лимфатические узлы не увеличены, без признаков гиперфиксации радиофармпрепарата.

19/06/2023 было выполнено МРТ органов брюшной полости: в среднем сегменте отмечается истончение паренхимы в заднем части до 3 – 5 мм (на уровне зоны резекции) с наличием тяжистых фиброзных изменений в паранефральной клетчатке. К месту резекции подтянута чашечка. В этой области внутри паренхимы заднего сегмента виден овальный очаг размером примерно 9 × 13 мм с рестрикцией МР-диффузии, с негомогенной внутренней структурой по данным контрастирования (контрастирование по ячеистому типу). По локализации он совпадает с зоной повышенного накопления радиофармпрепарата по данным последней ПЭТ КТ. Краниальнее верхнего полюса правой почки в забрюшинной жировой клетчатке под правой долей печени определяется мягкотканный узел неправильной формы размерами 11 × 6 мм, повышенного МР-сигнала на ДВИ с умеренной рестрикцией на ИКД. При контрастировании отмечается слабо выраженное контрастирование по периферии узла. Визуализация представлена на рисунке 3.

11/07/2023 выполнена лапароскопическая нефрадреналэктомия справа. Фото макропрепарата представлено на рисунке. По результатам гистологического исследования — карцинома собирательных трубочек (протоков Bellini) с инвазией в ткань почки и клетчатку почечного синуса, метастатическим поражением паранефральной клетчатки. Хирургический край резекции негативный. Фотографии макро- и микропрепарата представлены на рисунках 4 и 5.

При контрольном обследовании через 3 месяца после операции, по данным ПЭТ КТ органов брюшной полости, данных о рецидиве опухоли не получено. Пациентка находится на динамическом наблюдении.

Обсуждение

Карцинома протоков Bellini представляет собой редкую высоко агрессивную опухоль с неблагоприятным прогнозом [12]. Неинвазивная диагностика карциномы протоков Bellini крайне затруднена в связи с отсутствием характерных для данного типа опухоли радиологических или сонографических характеристик [13]. Так, в 2001 году была опубликована проведённая под руководством P.J. Pickhardt et al. работа, основанная на радиологических особенностях карциномы протоков Bellini. Было показано, что инфильтративный рост и вовлечение мозгового вещества почки являются наиболее характерными признаками данного образования, однако исследователи указывали, что аналогичная картина соответствует и распространённому классическому почечноклеточному раку, демонстрируя тем самым отсутствие патогномоничных радиологических признаков [14].

Большинство работ, посвящённых описанию карциномы протоков Bellini, представляет собой отдельные клинические наблюдения [13]. Чаще всего карцинома протоков Bellini встречается у мужчин и манифестирует на поздней стадии, что, соответственно, определяет её неблагоприятный прогноз [13] и обосновывает выбор радикальной нефрэктомии в качестве наиболее предпочтительного метода первичного лечения [15]. Основными симптомами на момент манифестации заболевания являются боль в спине, макрогематурия, судороги [7][13]. Так, в одноцентровом исследовании W. Vanderbruggen et al. (2022) за 10 лет были оперированы 4 пациента с карциномой протоков Bellini [16]. Все пациенты были мужчинами, двое обратились в клинику с жалобами на боли в пояснице, в то время как у двух присутствовала макрогематурия. Средний размер опухоли был 9 см (от 7,5 см до 11,5 см). Трём пациентам была выполнена радикальная нефрэктомия, в то время как у одного диагноз был подтверждён путём выполнения биопсии почки. В послеоперационном периоде всем пациентам была назначена адъювантная химиотерапия в виде комбинации препаратов платины и гемцитабина, однако в дальнейшем потребовалось назначение второй и последующих линий химио- и иммунотерапии. Медиана выживаемости после постановки диагноза составила 10 месяцев [16]. S. Ciszewski et al. (2015) было описано 10 случаев карциномы протоков Bellini, где медиана выживаемости после радикального лечения составила 7,6 месяцев и только 2 пациента прожили более 24 месяцев [10].

Наиболее крупные исследования, посвящённые карциноме протоков Bellini, были проведены в Канаде [6], Японии [7]. Так, в канадском исследовании, проведённом P.I. Karakiewicz et al. (2007) были проанализированы 6608 пациентов с раком почки [6]. Из них только у 0,6% (41 пациент) была карцинома протоков Bellini, у 76% из которых на момент нефрэктомии определялась стадия рТ3, в то время как у контрольной группы пациентов с почечноклеточным раком данный показатель составил 37%. Поражение регионарных лимфатических узлов рN1–2 у пациентов с карциномой протоков Bellini и почечноклеточным раком составило 49% и 8% соответственно. Соответственно, общая выживаемость пациентов с карциномой протоков Bellini оказалась меньше, однако дальнейший анализ выживаемости был проведён при сравнении двух сопоставимых групп по размеру опухоли, стадии TNM, наличию симптомов. Оказалось, что опухолево-специфическая выживаемость не отличалась у сопоставимых пациентов с карциномой протоков Bellini и светлоклеточным почечноклеточным раком (p = 0,8). Так 1-, 5- и 10-летняя выживаемость среди пациентов с карциномой протоков Bellini и светлоклеточным почечноклеточным раком составили 86,1% и 86,4%; 48,3% и 57,0%; 31,7% и 23,9% соответственно [6]. Таким образом, полученные данные указали на необходимость ранней диагностики карциномы протоков Bellini, которая долгое время может оставаться бессимптомной, проявляя при этом выраженный агрессивный потенциал.

Во втором крупном исследовании, проведённом в Японии с 2001 по 2003 годы, был описан 81 случай карциномы протоков Bellini, из которых 21% случаев (17 пациентов) были выявлены на стадии рT1. Только у 29,6% пациентов не было выявлено поражения регионарных лимфатических узлов (pN0). У 97,5% пациентов карцинома протоков Bellini была низкодифференцированная (grade 4), в то время, как только у 1 пациента — умеренно дифференцированная (Grade 2). После радикальной нефрэктомии 34 пациентам проводилась иммунотерапия препаратами интерферонов и интерлейкинов, 17 пациентам — химиотерапия, 5 пациентам — метастазэктомия и 3 пациентам — лучевая терапия. Тем не менее 1-, 3- и 5-летняя опухолево-специфическая выживаемость составила 69,0%, 45,3% и 34,3% соответственно [7].

Подобные данные были получены позднее в крупном популяционном исследовании, опубликованном китайскими коллегами в 2021 году на основании данных эпиднадзора, эпидемиологии и конечных результатов Национального института рака США (SEER). С 2004 по 2018 годы исследователями было найдено 286 пациентов с карциномой протоков Bellini [3]. На I и II стадиях опухоль была обнаружена только у 18,9% и 4,2% пациентов соответственно. рТ1 и рТ2 стадии определялись у 27,6% и 6,2% пациентов, в то время как у большинства пациентов заболевание было зарегистрировано на III и IV стадиях уже с местным распространением или наличием метастазов. Различий между общей и опухолево-специфической выживаемостью обнаружено не было (16 и 17 месяцев соответственно, р = 0,137). Как следствие, выживаемость пациентов со I стадией была выше (рис. 6).

Дополнительно было установлено, что проведение химиотерапии после радикальной нефрэктомии значительно увеличивает выживаемость пациентов с IV стадией по сравнению с самостоятельным радикальным лечением или химиотерапией [3], указывая тем самым на необходимость проведения химиотерапии.

В настоящем исследовании карцинома протоков Bellini была обнаружена на 1 стадии, однако в связи с высоким риском местного рецидива и учётом проведённой органосохраняющей операции было принято решение о назначении адъювантной химиотерапии препаратами первой линии (как считают многие авторы), а именно цисплатином и генцитабином. И, как показывают наши данные, учитывая объективную ремиссию пациентка ответила на терапию. Результаты наблюдений американских коллег также демонстрируют, что в случае локализованного рака при небольших размерах опухоли пациенты жили более 10 лет, в то время как при метастатическом раке системная химиотерапия оказывалась уже неэффективной [17].

Геномные исследования карциномы протоков Bellini дают основания для назначения таргетной терапии, включая назначение ингибиторов mTOR, протеинкиназы, которая в норме регулирует клеточный рост и выживание [8]. Так, патогенетически обоснованное лечение карциномы протоков Bellini было предложено в работе M. Yin et al. (2016), где геномные исследования опухоли выявили мутацию в гене NF2 (ген супрессор опухолевого роста), на основании чего пациенту был назначена таргетная терапия эверолимусом. Пациент находился в ремиссии с отличным качеством жизни на протяжении 9 месяцев лечения [9]. Аналогичным образом предлагалось использовать ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), ингибиторы циклин-зависимых киназ 4 и 6 (CDK4/6) [18][19].

Тем не менее, единых протоколов лечения карциномы собирательных протоков Bellini на сегодняшний день нет. Первым этапом практически в 100% случаев является радикальная нефрэктомия, необходимая как для устранения первичного очага, так и для точного определения гистопатологического типа опухоли [20]. Учитывая высокую агрессию опухоли и частое метастазирования за пациентами с карциномой протоков Bellini в послеоперационном периоде необходимо тщательное наблюдение, а также обсуждение возможностей адъювантной терапии [20]. В литературе рассматриваются различные варианты иммунотерапии, лучевой терапии, химиотерапии, метастазэктомии. Наиболее часто применяемые при этом препараты — метотрексат, винбластин, доксорубицин, паклитаксел, препараты платины (цисплатин, карбоплатин), гемцитабин [7][21-23]. Описаны случаи частичного ответа на комбинацию гемцитабина и карбоплатина в случае резистентного к интерфероновой терапии рака протоков Bellini при наличии метастаза в лёгком [7]. Самое крупное исследование, посвящённое применению комбинации гемцитабина и препаратов платины при метастатической карциноме протоков Bellini было опубликовано в 2007 году [22]. Объективный положительный ответ на данную комбинацию наблюдался у 26% пациентов (у 1 пациента полный ответ и у 5 — частичный). И действительно, некоторые исследовали рассматривают комбинацию гемцитабина и цисплатина в качестве первой линии системной терапии при метастической карциноме протоков Bellini [24]. Так, в исследовании A.E. Houmaidi et al. (2020) женщине 68 лет выполнена радикальная нефрэктомия, гистологически подтверждена карцинома собирательных протоков Bellini рТ3N1 [24]. Пациентке выполнено 3 курса системной химиотерапии цисплатином и гемцитабином с полным объективным ответом. В течение 4 лет наблюдения ни локальных ни отдалённых метастазов выявлено не было. Также частичный ответ описан на комбинацию паклитаксела и карбоплатина [21][25]. В настоящем исследовании пациентке также была выполнена терапия препаратами первой линии (гемцитабин + цисплатин).

Японскими коллегами под руководством T. Fuu et al. (2022) был описан клинический случай успешного применения комбинации моноклональных антител (ниволумаб и ипилимумаб) в качестве адъювантной терапии при карциноме протоков Bellini [26]. 70-летнему мужчине была выполнена радикальная нефрэктомия, гистологически была подтверждена карцинома собирательных трубочек рT3aN0 с высокой экспрессией опухолевого маркёра PDL-1. Через 2 месяца после радикальной операции у пациента были обнаружены множественные метастазы в лёгких и правой доле печени. Была начата комбинированная терапия моноклональными антителами ниволумабом и ипилимумабом. Через 6 месяцев отмечался полный ответ на терапию, который сохранялся на протяжении 3-х лет наблюдения [26].

На сегодняшний день в официальных клинических рекомендациях прогностические шкалы относительно возможного прогноза, общей и опухолево-специфической выживаемости отсутствуют. Однако в исследовании китайских коллег, проведённом под руководством R. Xiao et al. (2021) на основании базы данных эпиднадзора, эпидемиологии и конечных результатов Национального института рака США (SEER) была разработана номограмма для оценки выживаемости пациентов с карциномой протоков Bellini, названная С-индекс [27]. В качестве факторов, влияющих на опухолево-специфическую выживаемость, были признаны размер опухоли, степень дифференцировки (G), стадии N и M, тип хирургической операции и назначение химиотерапии. В номограмму для общей выживаемости дополнительно был включён возраст пациента [27]. Используя номограмму С-индекс, мы рассчитали показатели общей и опухолево-специфической выживаемости для пациентки, описанной в настоящей статье после выполнения радикальной нефрэктомии. Так, общая 1-, 3-, и 5-летняя выживаемость может составить 85%, 65% и 60% соответственно. Опухоль-специфическая 1-летняя выживаемость может превысить 90%, в то время как 3- и 5-летняя выживаемость может составить больше 81% и 65% соответственно.

На сегодняшний день в настоящем клиническом наблюдении прошло уже 32 месяца после первичной установки диагноза. Даже с учётом раннего выявления опухоли на стадии сТ1 через 24 месяца был отмечен рецидив заболевания с отсевом. Учитывая такой агрессивный характер опухоли, мы продолжаем наблюдение за пациенткой.

Заключение

Карцинома собирательных трубочек Bellini представляет собой редкий подтип почечно-клеточного рака с распространённостью от 0,4% до 2%, отличается агрессивным ростом, ранним метастазированием, что вызывает необходимость активного динамического наблюдения за пациентами. Настоящий клинический случай показывает, что даже в случае раннего выявления карциномы протоков Bellini, дальнейшее активное наблюдение позволяет выявить наличие локальных рецидивов, требующих выполнения радикальной нефрэктомии. Учитывая отсутствие утверждённых протоколов ведения пациентов с карциномой собирательных трубочек Bellini, важным и необходимым является сообщение о каждом новом клиническом случае заболевания.