Биодеградируемые мочеточниковые стенты: современное состояние проблемы

Введение

Современные мочеточниковые стенты являются основой дренирования верхних мочевых путей, а впервые были внедрены в клиническую практику в 1978 году Ричардом Финнеем [1]. Также их используют для шинирования мочеточника при реконструктивных вмешательствах, доставки лекарственных средств и в качестве так называемого «предстентирования» мочеточника, целью которого является расширение мочеточника и последующее безопасное введение уретерореноскопа либо мочеточникового кожуха при ретроградной интраренальной хирургии [2-4]. Однако стентирование не лишено недостатков, среди которых основными значатся следующие: (1) высокие затраты на лечение; (2) cтент-ассоциированные симптомы; (3) «забытые» стенты и их инкрустация; (4) переработка полимеров после извлечения стентов в контексте экологической безопасности.

Ежегодно по всему миру устанавливаются более 1,5 миллионов мочеточниковых стентов [5]. Стоимость стентирования мочеточника в США составляет порядка 7865 долларов [6]. В РФ цена услуги с расходным материалом (в том числе стент) ниже и варьируется в диапазоне 30 000 – 40 000 рублей. Рынок мочеточниковых стентов в 2023 году оценивался примерно в 470,6 млн долларов США, а к 2023 году ожидается, что он достигнет около 792,2 млн долларов США¹.

Не менее важной проблемой являются так называемые стент-ассоциированные симптомы: учащённое мочеиспускание (50 – 60%), ургентность (57 – 60%), дизурические явления (40%), неполное опорожнение мочевого пузыря (76%), боль в поясничной области со стороны стояния стента (19 – 32%) и в надлобковой области (30%), недержание мочи (25%) [7-11]. Данные симптомы негативно сказываются на качестве жизни пациента [12].

Актуальным является также вопрос «забытых» стентов. Наиболее распространёнными причинами являются низкий комплаенс пациентов и их недостаточное информирование. «Забытые» стенты в мочевой системе имеют тенденцию к инкрустации, распространённость которой достигает 13% [13]. Инкрустация стента обусловлена отложением солей на его поверхности. Причинами развития данного процесса могут быть как повышенная концентрация ионов в моче, известных как промоторы камнеобразования (например, кальция, оксалатов, фосфора), так и присутствие бактерий, продуцирующих уреазу (Proteus spp., Pseudomonas spp., Klebsiella spp. и так далее), аналогично патогенезу уролитиаза. Они расщепляют мочевину до аммиака, повышая pH мочи и способствуя осаждению струвита (NH₄MgPO₄•6H₂O) на поверхности стента [14]. Инкрустация стента может быть ассоциирована с такими серьёзными осложнениями, как обструкция и потеря функции почек [15][16]. Кроме того, это может потребовать выполнение дополнительных хирургических вмешательств [17]. Однако профилактика данного осложнения является лучшей альтернативой. С этой целью были предложены различные варианты наблюдения за пациентами после стентирования мочеточников с помощью приложений для мобильных телефонов, программных обеспечений для персональных компьютеров и систем оповещения пациентов и врачей [18-22].

В рутинной практике для удаления мочеточниковых стентов используются ригидный или гибкий цистоскоп, а также эндоскопические щипцы. Стоимость извлечения стента с помощью цистоскопа в неосложнённом случае составляет 1 162 долларов США, а в осложнённом — 2 182 долларов США [23]. В РФ средняя цена за удаление стента составляет порядка 7 000 – 10 000 рублей. Если у женщин процедура извлечения стента не представляет особых сложностей и может быть выполнена при помощи спирали [24], то у мужчин требует применения ригидного или гибкого цистоскопа, а в некоторых случаях манипуляция может быть выполнена только под общей анестезией в связи с выраженной болью. Данная процедура связана с затратами на визит пациента в клинику, приобретение инструментария и его стерилизацию, дискомфортом от введения в мочевой пузырь инструмента и риском развития инфекции мочевых путей.

Немаловажным аспектом является утилизация мочеточниковых стентов после их использования, которая ассоциирована с выбросом углекислого газа в атмосферу. Медицинские устройства и расходные материалы представляют собой источник наибольшего загрязнения окружающей среды диоксидом углерода [25].

Для решения существующих проблем, связанных с современными стентами, были предприняты попытки разработать биодеградируемые мочеточниковые стенты (БМС), которые в теории обладают рядом преимуществ: (1) отсутствием необходимости проведения повторной процедуры для его удаления, позволяющим снизить степень инвазии и экономические затраты; (2) исключением состояния «забытых» стентов; (3) повышением качества жизни пациентов; (4) снижением выброса в окружающую среду углекислого газа.

Цель исследования. Провести анализ литературных данных, оценивающих современное состояние развития технологии биодеградируемых стентов.

Алгоритм литературного поиска

Проанализирована научно-медицинская литература с помощью электронно-поисковой системы PubMed в период с 2003 по 2023 годы по ключевому слову “biodegradable ureteral stent”. К критериям включения относились оригинальные исследования, включающие данные об используемом материале, из которого изготовлялся БМС. В обзор не вошли повторяющиеся исследования, обзорные статьи и рецензии на другие работы.

Анализ данных и обсуждение

При разработке БМС необходим выбор оптимального материала, который удовлетворит основным требованиям: (1) механическая прочность; (2) время биодеградации; (3) ступенчатая биодеградация (фрагменты малого размера во избежание обструкции мочеточника); (4) биосовместимость; (5) антибактериальные свойства. Для этой цели на сегодняшний день используются различные полимеры, биодеградация которых состоит из двух стадий: гидролиз (пассивный процесс) и метаболизм (активный процесс) [26, 27]. На стадии гидролиза происходит реакция полимерной цепи с молекулой воды без участия ферментов, в результате чего образуются олигомеры и мономеры. Во время метаболизма под воздействием ферментов происходит распад мономеров до нетоксичных продуктов, которые выводятся из организма. Скорость биодеградации стента зависит от его размера, формы, материалов и их соотношения, химической модификации и других параметров.

Молочная кислота

Молочная кислота (2-гидроксипропановая кислота, CH₃CH(OH)COOH) широко распространённое в природе вещество, существующее в виде двух энантиомеров (L- и D-молочной кислоты) и их рацемата (LD-молочной кислоты). Молочная кислота является мономером полилактида (ПЛА), который используется для производства биоразлагаемых изделий (рис. 1).

J. Lumiaho et al. (2007) в своём исследовании изучили характеристики антирефлюксного БМС из поли-LD-лактида. Согласно полученным данным, через 12 недель стенты распались на мелкие части и растворились в моче, однако при аутопсии были обнаружены небольшие частично имплантированные в стенку мочеточника фрагменты стента. При сравнении со стандартным 2J-стентом степень пузырно-мочеточникового рефлюкса в нижней трети мочеточника была ниже в группе БМС, однако статистической разницы между средней, верхней третями мочеточника и лоханкой не было выявлено [29].

H.H. Wolters et al. (2010) изучали эффективность 2J-стента, состоящего из ПЛА, на модели свиньи после выполнения открытого уретероуретероанастомоза с использованием графта из наружной яремной вены. Только у 1 животного из 7 определялась пиелокаликоэктазия через 6 месяцев наблюдения, однако после аутопсии морфологические изменения почки не были диагностированы. Через 3 месяца определялись резидуальные фрагменты стента на стенке графта, однако к 4 месяцам они полностью биодеградировали [30].

G. Li et al. (2011) исследовали роль БМС, состоящего из поли-L-лактида и поли-LD-лактида, на модели собак после имитации минно-взрывной травмы мочеточника. На 40-е послеоперационные сутки не определялись признаки биодеградации и миграции стентов. На 80-й день после операции обнаружена частичная их резорбция, а на 120-й день стенты биодеградировали с наличием нескольких фрагментов в мочеточнике без признаков его обструкции. По данным нефросцинтиграфии, время полувыведения (T_1/2) радиофармпрепарата в группе животных, которым были установлены БМС, было значимо ниже, чем в группе без стентирования, что подтверждает эффективность их дренирующей способности [28].

W.J. Fu et al. (2012) сравнили эффективность БМС, состоящий из поли-L- и поли-LD-лактида, со стандартным 2J-стентом при лечении повреждений мочеточника на модели собак. Статистически значимая разница во времени полувыведения (T_1/2) радиофармпрепарата в исследуемых группах не была выявлена. Процесс биодеградации стентов составил 4 месяца, в течение которых не были выявлены признаки обструкции мочеточников фрагментами БМС. Кроме того, авторы сравнили степень инкрустации стентов с помощью электронной микроскопии. Полученные данные свидетельствовали об отсутствии признаков кальцификации БМС в отличие от 2J-стента [31].

Гликолевая кислота, полигликолид-ко-лактид, гликомер 631

Гликолевая кислота (2-гидроксиэтановая кислота, HOOC-CH₂-OH) в природе содержится в незрелом винограде, свёкле, сахарном тростнике. Она не имеет в своей структуре хирального центра, поэтому не образует энантиомеры. Гликолевая кислота является мономером полигликолида (ПГА), который широко применяется для создания рассасывающегося шовного материала. Полигликолид-ко-лактид (ПГЛА) — полимер, состоящий из полигликолида и полилактида в различных соотношениях. Гликомер 631, состоящий из гликолида (60%), диоксанона (14%) и триметилен карбоната (26%), известный полимер, использующийся для создания монофиламентного рассасывающегося шовного материала Biosyn (Medtronic plc, Дублин, Ирландия).

F. Soria et al. (2018, 2020 – 2022) провели ряд исследований по изучению БМС BraidStent, состоящего из гликомера 631 и ПГА. В двух исследованиях биодеградация началась на 3-й неделе после имплантирования, а через 6 – 8 недель цикл разложения завершился [32][33]. Кроме того, коллектив авторов имплантировал данные стенты в нативные и в стенозированные мочеточники после эндопиелотомии гольмиевым лазером. За время наблюдения не было обнаружено обструктивных фрагментов в результате разложения БМС. Вероятность миграции БМС составила в обеих группах 16,6%. По данным УЗИ, через 5 месяцев признаки пиелокаликоэктазии не определялись [34]. Также данная группа исследователей использовала покрытие стента матрицей из фиброина (белок, выделяемый паукообразными и некоторыми насекомыми и составляющий основу нитей паутины и коконов насекомых) для доставки и контролируемого высвобождения химиопрепарата (митомицин С) при лечении уротелиальной карциномы верхних мочевых путей [35].

Несколько коллективов исследователей продемонстрировали обнадёживающие результаты, в которых мочеточниковые стенты с гепариновым слоем снижали бактериальную адгезию и инкрустацию [36-37]. Однако F. Soria et al. (2021) показали противоречивые результаты, свидетельствующие об отсутствии влияния гепаринового покрытия на уровень бессимптомной бактериурии [38].

B.A. Hadaschik et al. (2008) имплантировали свиньям первое поколение J-стент Uriprene, состоящего из L-гликолевой кислоты и полиэтиленгликоля. На 2-й неделе после имплантации стенты оставались неповреждёнными, через 5 недель они начали биодеградировать без признаков обструкции мочевых путей, а через 7 – 10 недель после имплантации полностью растворились [39] (рис. 2).

Поскольку время биодеградации было длительным B.H. Chew et al. (2010) изменили структуру БМС, добавив в состав водорастворимый полимер, чтобы ускорить процесс распада. Так, были созданы стенты второго (в составе больше водорастворимого полимера) и третьего (в составе меньше водорастворимого полимера) поколений. На модели свиньи был изучен процесс биодеградации, который для стентов второго поколения Uriprene составил 7 – 10 недель, а третьего поколения — 4 недели [40]. Кроме того, в другом эксперименте также оценивались свойства БМС Uriprene третьего поколения. Как результат, все стенты начали биодеградировать через 14 дней, а за 4 недели 9 из 10 БМС (90%) полностью разрушились. Во время эксперимента не было случаев обструкции мочеточника фрагментами стентов и наличия резидуальных фрагментов в почках подопытных животных [41]. С 2022 года идёт набор участников в проспективное многоцентровое нерандомизированное исследование (ClinicalTrials.gov: NCT04565795), предназначенное для оценки безопасности и эффективности стента Uriprene.

L. Gao et al. (2021) изготовили БМС из ПГА-ПГЛА, содержащие на своей мембране микрочастицы полидопамина и слоя полиамидоамина, которые обеспечивают гидрофильные и бактерицидные свойства за счёт большого количества катионных аминогрупп. Стент продемонстрировал сильное отталкивание как отрицательно, так и положительно заряженных белков и бактерицидные свойства в отношении грамположительных ( aureus) и грамотрицательных бактерий (E. coli). Эксперимент in vivo с использованием модели свиньи показал, что стент может предотвратить образование биоплёнки и предотвратить развитие инфекции мочевых путей. Время биодеградации составляет 7 – 14 дней [42].

В основном БМС производятся с использованием таких методов, как плетение или спиральное закручивание, при этом стенты имеют одинаковую толщину на всем протяжении. Во время биодеградации могут образовываться крупные фрагменты, поскольку гидролиз внутренней части стента происходит быстрее, чем наружной, что может потенциально вызвать обструкцию мочеточника [29][43-46]. Технология иммерсии позволяет создать многослойную структуру, состоящую из различных материалов в каждом из слоёв. Благодаря данной методике, слои достаточно тонкие, чтобы процесс их разложения происходил от внешней части к внутренней. G. Yang et al. (2017) использовали технологию иммерсии для создания многослойного БМС, состоящего из ПГЛА, микросферического зеина (растительный белок, содержащийся в зёрнах кукурузы) и сульфата бария. In vitro стент начал биодеградировать на 1-й неделе эксперимента, и процесс полностью завершился к 4-й неделе [47].

Y. Zhang et al. (2023) синтезировали БМС из ПГЛА с использованием графина (синтетический углеродный наноматериал) в качестве носителя наночастиц серебра для достижения антибактериального эффекта. Так, во время эксперимента отмечалось полное ингибирование роста бактерий в течение 8 часов [48].

Сплавы металлов

Стенты из полимерных материалов обладают низкой механической прочностью, в результате чего они плохо противостоят внешней компрессии, например, в случае злокачественных образований. Этого недостатка лишены стенты из металлических сплавов, которые также способны к биодеградации (рис. 3).

Сплавы на основе магния биосовместимы, в результате метаболизма образуются нетоксичные вещества, скорость биоградации выше, чем у синтетических полимеров. D. Tie et al. (2020) продемонстрировали биоразлагаемость и биосовместимость in vivo магниевого имплантата, который применим в качестве материала для мочеточниковых стентов. Время деградации составило 14 недель. Данный сплав обладает более высокой антибактериальной активностью, чем нержавеющая сталь медицинского назначения [49].

Другие материалы

A.A. Barros et al. (2018) разработали и исследовали in vivo БМС, состоящий из желатина, альгината натрия и карбоната висмута основного, соединённого с помощью генипина. Полный цикл биодеградации стентов составил 10 дней, при этом отсутствовал значимый воспалительный ответ со стороны уротелия [50].

1. Jin et al. (2021) использовали стенты из биоразлагаемого полиуретана, армированные магниевым сплавом для улучшения механических свойств. На популяции фибробластов мышей было продемонстрировано отсутствие цитотоксичности БМС. Для оценки биосовместимости авторы имплантировали стенты в мышечные ткани кроликов. Через 6 недель после аутопсии они полностью растворились, а гистологическая картина была близка к интактной. Процесс биодеградирования был исследован как in vitro, как и in vivo. Деградация БМС «в пробирке» характеризовалась уменьшением веса образцов в искусственной моче через заданные временные точки. На модели свиньи оценивали процесс биодеградации с помощью КТ и данных аутопсии. Так, в искусственной моче стенты начали разлагаться через 2 недели, а к 5 неделям полностью растворились. В эксперименте in vivo все стенты биодеградировали на 4 неделе [51].
2. Y. Zhang et al. (2021) изучали стенты, состоящие из нового типа биодеградируемого полимера — метоксиполиэтиленгликоль_х-поли-L-лактид-ε-капролактон (МПЭГ_х-ПЛКЛ), где х — количество цепочек полимера (x = 3; 5; 8). По мере увеличения гидрофильности стентов (количества цепочек МПЭГ) ускоряется процесс биодеградации. МПЭГ₈-ПЛКЛ полностью деградировали после 10-дневного вымачивания в искусственной моче. Отложение кальция и магния изучали в модели динамической экстракорпоральной циркуляции мочи (резервуар с искусственной мочой, насосом и системой трубок). Так, осаждение металлов уменьшалось пропорционально увеличению количества цепочек МПЭГ. Время биодеградации стентов in vivo составило 4 недели [52].

Несмотря на ряд преимуществ по сравнению с классическими стентами, БМС также не лишены недостатков, к которым можно отнести следующие:

1. Сложность в регулировании скорости деградации БМС, поскольку оптимальная длительность дренирования мочевых путей варьируется в каждом конкретном клиническом случае. Кроме того, на скорость распада влияют такие факторы как температура, кислотность мочи, биологическая активность контактирующих сред и так далее.
2. Существуют риски обструкции мочевых путей резидуальными фрагментами стента в процессе биодеградации, что может потребовать экстренной медицинской помощи вплоть до эндоскопической операции.
3. Ограниченность используемых материалов. Список полимерных и металлических материалов, разрешённых к использованию в медицине, достаточно ограниченный, а их технологичность зачастую невысокая.

Ниже приведена сводная таблица, включающая данные об авторах и их публикациях, которые были включены в обзор, а также о материалах, из которого изготовлялись БМС, их сроки и полнота деградации.

Заключение

Мочеточниковые стенты незаменимы в клинической практике уролога, однако не лишены недостатков. На сегодняшний день ведутся многочисленные исследования по поиску оптимального материала и формы БМС, которые будут обеспечивать эффективное, безопасное дренирование мочевых путей без необходимости извлечения устройства и последующей его утилизации, что позволит снизить выбросы углекислого газа в окружающую среду. С учётом объёмов устанавливаемых мочеточниковых стентов данное направление научных разработок представляется особенно актуальным.