Применение искусственного интеллекта в молекулярной и генетической диагностике рака простаты

Введение

Рак предстательной железы (РПЖ) остаётся одной из актуальных проблем здравоохранения в области урологии, в том числе из-за отсутствия надёжных прогностических биомаркеров и терапевтических целей на раннем этапе развития заболевания [1]. Кроме того, избыточная диагностика и лечение пациентов с клинически незначимым раком существенно и долгосрочно влияет на их качество жизни [2], поэтому задача разработки простых и доступных методов ранней диагностики (что, естественно, позволит улучшить результаты лечения) — необходима и актуальна.

Возможным инструментом решения этой проблемы может стать искусственный интеллект (ИИ) — быстро развивающаяся область технологий, использующая мощности компьютера для моделирования мыслительного процесса человека [3]. Одним из отличий искусственного интеллекта от интеллекта человека является способность сканировать неструктурированные данные, и, извлекая необходимую информацию, с возрастающей вероятностью распознавать сложные закономерности [4]. Программисты постоянно усложняют и совершенствуют архитектуру ИИ, что стимулирует изучение возможностей его применения. ИИ в медицине может выступать в качестве инструмента принятия врачебных решений, то есть в качестве эксперта, способного предоставить второе мнение. Тем не менее ИИ редко используют в повседневной клинической практике несмотря на то, что к этому есть все предпосылки, — исследования демонстрируют применение практически в любом аспекте клинической работы огромный потенциал ИИ [5]. Как правило, он используется для обработки изображений (КТ, МРТ и УЗИ, микроскопических изображений патологически изменённых тканей, электрокардиограмм и др.) или клинических данных пациентов для ускорения анализа, определения рисков и, что наиболее важно, повышения точности диагностики заболеваний [6 – 9]. ИИ уверенно зарекомендовал себя в области радиологии и патологической анатомии при диагностике и стадировании РПЖ. Постепенно появляются данные об интраоперационном применении ИИ в качестве 3D-дополненной реальности [10].

Предложено множество решений для прогнозирования течения РПЖ: индекс системного иммуновоспалительного ответа (нейтрофилы х тромбоциты/ лимфоциты) [11], высокий уровень щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы [12], циркулирующие опухолевые клетки [13], анализ экспрессии BRCA1/2 [14] и другие. Однако использование возможностей ИИ (анализ большого объёма данных и установления связей между ними) раскрывает широкий потенциал в области лабораторной диагностики и медицинской генетики. Применение ИИ в этих областях может помочь выявить надёжные прогностические биомаркеры, а также нарушения экспрессии генов, связанных с агрессивными формами РПЖ, что в перспективе поможет лучше понимать биологические закономерности развития РПЖ и канцерогенеза в целом, персонализировать тактику ведения пациента и заранее прогнозировать эффективность терапии.

Число исследований, посвящённых роли ИИ в транскриптомике и геномике РПЖ, растет, однако систематический анализ этих данных пока не проводился.

Целью нашего систематического обзора является оценка возможности применения ИИ в ранней диагностике и прогнозировании течения РПЖ.

Материалы и методы

Проведён систематический обзор литературы по базе данных цитирования Medline с использованием следующего поискового запроса: (((cancer of prostate [MeSH Terms]) OR (prostate cancer [MeSH Terms])) AND (ai artificial intelligence [MeSH Terms])) AND (diagnostics OR treatment OR patholog* OR radiolog*). Отобраны статьи во временном промежутке с 2020 по 2023 годы, проанализированы наиболее современные данные, поскольку применение ИИ — динамично развивающаяся область медицины. Поисковый запрос сформулирован максимально широко, что даёт понимание всех сфер использования ИИ применительно к РПЖ (в том числе в области цифровой патологии и радиологии, прогнозирования эффективности лечения и помощи в выборе его тактики). Отобраны статьи (посвящённые транскриптомике и геномике), представляющие данные применения систем ИИ in vitro, in vivo и in silico для определения биологических, генетических маркеров и/или их связи с клиническими данными больных РПЖ. В анализ статей включены любые оригинальные исследования (проспективные и ретроспективные), посвящённые диагностическим возможностям ИИ. В анализ не включены обзоры литературы, редакционные материалы, книги и комментарии, а также статьи, посвященные анализу алгоритмами ИИ других онкологических заболеваний (рис.).

При отборе статей:

1. исключены явно неподходящие работы на основании заголовков;
2. проведена независимая оценка (двумя авторами) аннотаций статей в соответствии с перечисленными критериями включения и исключения; в случае разногласий — оценка полного текста статей;
3. исключены статьи в случае отсутствия данных по сравнению точности ИИ с референсными диагностическими методами (при несовпадении мнений авторов окончательное решение принимается третьим, наиболее опытным автором).

Результаты

Оценка статей по первичной диагностике рака простаты. Анализ генома и биомаркеров не может заменить биопсию (наличие мутации, ассоциированной с раком или повышенный уровень того или иного маркера, ещё не говорит о наличии рака). Однако эти анализы могут использоваться в комплексных моделях для прогнозирования необходимости биопсии. Как правило, для этого применяются модели, работающие по принципу машинного обучения (ML — machine learning).

M. Perera et al. (2020) демонстрируют высокую точность обнаружения РПЖ при первичной диагностике при помощи ИИ [15]. С использованием набора данных 4548 пациентов с РПЖ (Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial database и внутренняя база данных) разработана комплексная модель ML, включающая оценку возраста пациента на момент взятия ПСА, уровня общего ПСА, свободного ПСА, % свободного ПСА. Проведено сравнение данных с результатами биопсии, полученными в течение 12 месяцев. Из анализа исключены пациенты с неполным набором данных и ПСА > 10 нг/мл. Благодаря комплексной модели, объединяющей все параметры, значительно улучшен прогноз рака простаты (AUC = 0,72) по сравнению с уровнем ПСА (AUC = 0,63), возрастом (AUC = 0,52), свободным ПСА (AUC = 0,50) и % свободного ПСА (AUC = 0,65) в отдельности. При чувствительности модели ML равной 80%, специфичность её — 45,3%.

Перспективный оригинальный метод обнаружения генетических маркеров предложен V.C. Rodrigues et al. (2021): проведена попытка обнаружить антиген рака простаты 3 (PCA-3 — специфичный маркер для рака простаты, обычно оцениваемым по анализу мочи, собранном после трижды проведённого пальцевого ректального исследования / массажа простаты) с помощью модели ML, обрабатывающей изображения электронной микроскопии. Изображения получены с помощью специальных геносенсоров, использующих метод электрохимического импеданса (определение плотности микроструктур за счёт их электрического сопротивления) [16]. В отличие от других анализов биогенетических маркеров, при использовании данного метода изображение доступно только после обработки со считывающего устройства. Точность распознавания всех концентраций PCA-З, использованных в экспериментах, — 88,3% для «обучения» алгоритма ML с супервизией (мечеными данными с помощью весов для упрощения «обучения»).

Одно из главных достоинств ИИ — способность построения связей между генами, экспрессируемыми этими генами белками и сигнальными путями, в которых участвуют те или иные протеины.

C.L. Cario et al. (2020) применена комбинация моделей ML для определения ключевых сигнальных путей у больных с локализованным РПЖ [17]. Модель предварительно «обучена» на данных полногеномного секвенирования 550 образцов опухолей простаты для обнаружения точечных мутаций, а также инсерций и делеций ДНК. С помощью комбинации в рамках in silico-анализа определены драйверные мутации (мутации, запускающие и поддерживающие развитие рака) в топ-5 генов: FES, TNFSF15, MSRB1, HRAS и SLC1A7. Кроме того, обнаружено, что выявленные драйверные мутации достоверно связаны с регулированием клеточного ответа на факторы роста (p = 2,68 e-4) с МАР-киназной активностью (р = 8,66 e-8) и интегринового сигнального пути (p = 1,74 e-13). Модель ML валидирована на 18 пациентах с локализованным РПЖ, подвергшихся радикальной простатэктомии (РПЭ). У пациентов взята кровь для поиска генетических вариантов во внеклеточной циркулирующей ДНК и гистологические изображения ткани простаты после радикальной простатэктомии. В результате секвенирования циркулирующей ДНК драйверные мутации обнаружены у всех 18 пациентов, у 15 пациентов при этом обнаружены мультифокальные раковые очаги. В перспективе секвенирование крови на предмет вариантов генов циркулирующей опухолевой ДНК можно использовать как в рамках скрининга, так и при наблюдении пациентов после проведенного лечения.

В работе A. Gumaei et al. (2021) проведён эксперимент на базе общедоступного набора данных по экспрессии генов рака простаты, Genome Technology Core, состоящего из 102 образцов тканей (52 образца с опухолевыми очагами и 50 образцов нормальной ткани простаты), при анализе которых определена экспрессия суммарно 2135 генов [18]. Алгоритмом ML (после анализа образцов с данными о РПЖ с помощью ДНК-микрочипов) отобрано 38 из 2135 генов в качестве экспрессионного «почерка» рака простаты. Затем алгоритм ИИ «обучался» и тестировался на наборе данных с этими выбранными особенностями для классификации нормальной ткани и опухоли простаты. После «обучения» система правильно классифицирует 49 нормальных образцов из 50 и 48 образцов рака простаты из 52. Таким образом, точность алгоритма составляет 95,1%. При этом способность обнаруживать нормальную ткань составляет 98%, а ткань опухоли простаты — 92%. Кроме того, частота ложноположительного результата составляет 7% для нормальной ткани и 2% для опухолевой ткани простаты.

В рамках скрининга модели ИИ, работающие по принципу глубокого обучения (DL — deep learning, система «обучается» самостоятельно), могут быть более эффективными. A.M. Alshareef et al. (2022) разработан высокоточный алгоритм DL, самостоятельно определяющий на основе набора генетических вариантов наличие у пациента РПЖ. Для «обучения» модели DL использована открытая база данных, включающая 102 образца ткани (52 — с опухолевыми очагами и 50 — с нормальной тканью) и 2135 генов [19]. В результате чувствительность модели DL — 96%, специфичность — 96%, точность — 96%, а AUC — 0,99. Представленная модель может эффективно использоваться при скрининге популяции.

Оценка статей по определению клинических характеристик пациентов с РПЖ. Другим достоинством ИИ является способность выделить из большого массива данных специфичные для того или иного заболевания признаки.

K.L. Penney (2021) поставлена задача определения так называемого метаболического «почерка» (по аналогии с генетическим — связь биомолекул или их совокупности с конкретным заболеванием) РПЖ, а также связь «почерка» со степенью злокачественности опухоли по шкале Глисона при помощи модели ML [20]. В такой модели специалист самостоятельно устанавливает признаки, которые должен обнаружить алгоритм. Для этого выполнено нетаргентное метаболомическое профилирование ткани простаты (214 биомолекул) с помощью базы данных Dana-Farber Cancer Institute / Harvard Cancer Center SPORE, включающей клиническую информацию, образцы крови и ткани простаты более чем 6000 пациентов. Модель ML позволяет определить связь 135 биомолекул с РПЖ (p < 0,05). Выявлены метаболические профили, определяющие наличие опухоли при сравнении с нормальной тканью простаты (AUC = 0,82). Определены 5 наиболее важных метаболитов для дифференцировки нормальной и опухолевой ткани: 3-фосфоглицерат, N-ацетилпутресцин, аденозин 5’-трифосфат (АТФ), глутатион и никотинамид. В опухолевой ткани 25 биомолекул связаны с показателем степени злокачественности по Глисону (p < 0,05), при этом показатели только 6 метаболитов (цитрат, спермин, альфа-кетоглутарат, др.) повышаются у пациентов с РПЖ высокого риска. Несмотря на это, не обнаружено связи между уровнем метаболитов в сыворотке крови и степенью злокачественности по Глисону. Таким образом, авторами определены лабораторные показатели метаболического «почерка» рака простаты как такового, но не в отношении градации по шкале Глисона.

R.K. Pachynski et al. (2021) предполагают наличие у клинически значимого РПЖ, пропущенного при МРТ, конкретных клеточных, молекулярных и генетических причин [21]. Авторами исследованы оцифрованные гистологические изображения ткани простаты после РПЭ у пациентов с клинически значимым РПЖ, пропущенным при МРТ (8 пациентов), и клинически значимым раком, выявленным при МРТ (8 пациентов) (авторами определён клинически значимый рак как ISUP ≥ 2). Далее выполнена мультиплексная иммунофлюоресценция для определения экспрессии генов тканей простаты. В качестве референса использованы данные TCGA (атласа опухолевого генома, включающего более 20 000 образцов генетического материала от 11 000 пациентов с 33 видами онкологических заболеваний¹): 502 образца с раком простаты и 54 образца нормальной ткани простаты. В рамках исследования применена свёрточная нейронная сеть для построения связей между гистологической картиной и соответствующим ей транскриптомом. В результате анализа у пациентов с клинически значимым раком, выявленным при МРТ (62% видимых на МРТ опухолей), определена более сложная и компактная архитектоника опухоли. В свою очередь замечена схожесть стромальных паттернов у пациентов с пропущенным при МРТ клинически значимым раком и нормальной тканью (когорта TCGA). Также определен генетический «почерк» из 24 генов, характерный для клинически значимого РПЖ, пропущенного при МРТ (диапазон изменения экспрессии мутантных генов ≥ 2 или ≤ -2; p < 0,05). В отношении клинически значимого рака, выявленного при МРТ, идентифицирована гораздо более выраженная экспрессия FLNC (FDR (частота ложного обнаружения) = 0,018) и других генов, связанных с клеточной адгезией, включая интегрин-кодирующие гены ITGA9 (FDR = 0,19) и ITGA7 (FDR = 0,2), в том числе и ген DES (десмин) (FDR = 0,2). Отмечена гораздо менее выраженная экспрессия гена DNAJB5 (FDR = 0,03) в группе клинически значимого рака, выявленного при МРТ. Стоит отметить, что у 5 из 8 пациентов с клинически значимым раком, выявленным при МРТ, отмечен рецидив, а в группе клинически значимого РПЖ, пропущенного при МРТ, рецидивов не отмечено (5-летний период наблюдения после РПЭ) (p = 0,03).

G. Cosma et al. (2021) сделано предположение о возможности предсказания (при наличии фенотипических особенностей T и B лимфоцитов) РПЖ у бессимптомных мужчин с уровнем ПСА < 20 нг/мл и предсказания наличия РПЖ высокого риска [22]. Проведено полноэкзомное секвенирование периферической крови 130 пациентов с выделением фенотипических профилей: (CD8+CD45RA-CD27-CD28-(CD8+ эффекторные клетки памяти), CD4+CD45RA-CD27-CD28-(CD4+ эффекторные клетки памяти), CD4+CD45RA+CD27-CD28- (CD4+ эффекторные клетки памяти c экспрессией CD45RA), CD3-CD19+ (B-лимфоциты), CD3+CD56+CD8+CD4+ (Т-киллеры). У 42 пациентов впоследствии диагностирована доброкачественная гиперплазия простаты, у 88 — РПЖ. Авторами применена рекуррентная нейронная сеть DL для обнаружения РПЖ и оценена её диагностическая точность в отношении 42 пациентов с доброкачественной гиперплазией и 88 пациентов с РПЖ. Точность модели для обнаружения рака простаты по иммунофенотипическим профилям — 86%, чувствительность — 82%, AUC — 0,89. Точность модели для предсказания РПЖ высокого риска (по шкале риска D’Amico) — 94%, чувствительность — 92%, специфичность — 96%, AUC — 0,94. Сама по себе эта модель (по мнению авторов) непригодна для обнаружения РПЖ, но она может быть использована для построения других моделей ML, предсказывающих онкологический риск пациентов с РПЖ в клинических условиях.

V. Dadhania et al. (2022) создан алгоритм ИИ, способный предсказывать наличие мутации гена TMPRSS2-ERG (ассоциированного как с локализованным, так и метастатическим РПЖ) по оцифрованным гистологическим изображениям [23]. Исследователями проанализированы данные цельных изображений предметных стекол гистологических препаратов после РПЭ и база данных TCGA. Предварительно «обученная» свёрточная нейронная сеть MobileNetV2 успешно предсказывает слияние химерного гена ERG в ткани аденокарциномы простаты при 20-кратном увеличении. При этом AUC составляет 0,84, а чувствительность и специфичность — 75,0% и 83,1% соответственно. Предложенный алгоритм помогает обнаружить неочевидные морфологические различия у пациентов с химерными генами ERG. В перспективе применение ИИ может снизить необходимость в дополнительном заборе тканей для выполнения вспомогательных исследований (таких как ИГХ, FISH или секвенирование нового поколения (NGS)), необходимых для обнаружения мутации не только гена ERG, в частности, но и мутаций иных генов.

Оценка статей по клиническому прогнозу РПЖ. Множество молекулярно-генетических «почерков» находятся в открытом доступе и могут быть использованы для принятия персонализированных решений в лечении пациентов с РПЖ.

R. Li et al. (2022) проведена всеобъемлющая оценка при сопоставлении эффективности 30-ти «почерков» при помощи 15-ти алгоритмов ML на основании 10 баз данных, включающих информацию о времени биохимического рецидива после РПЭ [24]. Всего в 30 опубликованных генетических «почерках» рака простаты обнаружено 1032 уникальных гена (исключены дубликаты). Профили экспрессии генов сопоставлены между первичными образцами опухоли и прилежащими к опухолевой ткани образцами (на основании базы данных TCGA-PRAD). В результате анализа 223 (21%) гена из 1032 значительно различаются по экспрессии с абсолютным изменением фолдинга (fold change (FC)) > 2 и FDR < 0,01. Анализ выживаемости CoxPH, основанный на данных TCGA-PRAD, демонстрирует достоверную связь 558 (54%) из 1032 генов с безрецидивной выживаемостью после РПЭ (P < 0,05). Все 1032 гена экспрессируются во множестве путях канцерогенеза, включая клеточный цикл, апоптоз, сигнальный путь p53, сигнальный путь PI3K-Akt и др., что указывает на биологическую важность этих генов. При этом 142 (13,8%) гена — часть более чем двух «почерков», а 40 генов — часть трёх и более «почерков». Основываясь на данных TCGA-PRAD, 28 (70%) из 40 общих генов значительно дифференцированы между первичными образцами опухоли и обычными образцами, и 36 (90%) из 40 общих генов существенно связаны с выживаемостью без рецидива.

Как известно, локализация опухоли в обеих долях предстательной железы значительно влияет на прогноз заболевания [25]. O. Hamzeh et al. (2020) попытались определить влияние мутантных генов на латеральность раковых очагов: будет ли представлена опухоль в левой/правой доле или в обеих долях сразу в зависимости от экспрессии генов [26]. Для этого использована база данных из гистологических снимков 450 биопсий, полученных после РПЭ. Образцы разделены на 3 категории по принципу латеральности: очаг левой доли (18 образцов), очаг правой доли (38 образцов) и билатеральный очаг (431 образец). В связи со значительным дисбалансом количества образцов авторы применяют метод искусственных весов: в итоге сравнение проведено между 240 левыми и 240 билатеральными, 38 левыми и 38 правыми, и 240 правыми и 240 билатеральными образцами. Данные об экспрессии генов пациентов загружены через базу данных cBioPortal. В результате использования алгоритмов ML выяснено: экспрессия генов FBXO21, RTN1, NDUFA5, POP7 ассоциирована с презентацией очага в левой доле, генов HLA-DMB, SRSF6, EIF4G2 — с презентацией очага в правой доле, а генов ALG5, Z99129, SNAI2, MRI1, TAF7 — с презентацией билатерального очага. При этом в ранее проведённом исследовании F. Belinky et al. (2015) также сообщается об ассоциации экспрессии генов HLA-DMB и EIF4G2 на появление очага в правой доле простаты, что подтверждает достоверность полученных результатов [27].

Некоторые нейросети, исходно предназначенные для биоинформатики, находятся в открытом доступе и, по мнению программистов, не нуждаются в доработке для успешной работы с генетическими базами данных. Например, H. Guo et al. (2021) используют нейросети Cytoscape для определения ключевых генов и их мутантных версий, влияющих на рецидив рака простаты и MCODE для создания сети PPI (protein-protein interaction) для понимания патогенетических связей между генами и канцерогенезом. При помощи 5 баз данных (в том числе и TCGA) определены 874 мутантных гена [28]. В результате нейросетевого анализа выяснено, что высокая экспрессия генов LONRF1, CDK1, RPL18, GNB2L1 (RACK1), RPL30, и SEC61A1 ассоциирована с рецидивом РПЖ. Анализ обогащения генов, влияющих на развитие новообразования, показывает преобладание рибосомальных генов, генов трансляционной элонгации, убиквитин-зависимого белкового катаболического процесса и клеточного цикла.

Оценка статей по риску метастазирования пациентов с РПЖ. С помощью анализа генома и транскриптома возможно определение потенциала метастазирования РПЖ.

E. Shamsara et al. (2020) секвенирован геном с помощью ML для прогнозирования метастазирования рака простаты в местные лимфатические узлы [29]. Для «обучения» системы использована база данных пациентов с раком простаты TCGA. Помимо оценки экспрессии мРНК проведён CNA-анализ (copy number aberration, нарушение копийности). Проанализированы две группы пациентов: N1 (с вовлечением регионарных Л/У) и N0 (без вовлечения регионарных Л/У). При этом использованы 3 системы ИИ: 1) Principal Component Analysis для разделения генов по принципу экспрессии между группами N1 и N0; 2) K-means и иерархической кластеризации (классы изучаемого набора заранее не определены) для анализа дифференциальной картины экспрессии генов между группами N1 и N0; 3) нейронная сеть и классификация Naïve Bayesian для определения наилучшего набора переменных для модели ML. В результате отбора генов алгоритмом ML предоставлены необходимые 30- и 1000-генов для успешной классификации и кластеризации образцов рака простаты в зависимости от вовлечения региональных Л/У. Кроме того, определён 21 ген, экспрессируемый в группе N1. Среди них 4 гена (SPAG1, PLEKHF2, OROV1 и ANKRD13D) чаще были структурно изменены у пациентов с метастатическим РПЖ. При этом у данных больных гены SPAG1 и PLEKHF2 ассоциировались с меньшей общей и безрецидивной выживаемостью.

J. Xue et al. (2021) разработан метод оптической биопсии, определяющий метастатический потенциал клеток РПЖ in vitro [30]. Использована нативная флуоресцентная спектроскопия (NFL, native fluorescence — без введения флюоресцентных агентов) вместе с ML для выявления клеток рака простаты с высоким метастатическим потенциалом. Данные NFL собраны с 3 лабораторных клеточных линий РПЖ с различным уровнем метастатического потенциала (LNCaP — низкого, DU145 — среднего, PC-3 — высокого метастатического потенциала) и обработаны алгоритмами ИИ. Для всех трёх групп пик яркости флуоресценции находится на отметке ~ 340 нм, что говорит о наличии триптофана в клетках. Пик яркости в ~ 465 нм наблюдается в линиях DU145 и PC-3 за счёт NADH, а более короткая длина волны 395 нм оказалась характерной для лактата. Таким образом определены ключевые биомолекулы, высокое содержание которых характерно для клеток рака простаты с высоким метастатическим потенциалом: триптофан, NADH и лактат.

Как известно, прогрессия от гормонально чувствительной формы РПЖ к кастрационно-резистентной форме характеризуется худшим прогнозом [31], что стимулирует необходимость поиска таргетных лекарственных средств для предотвращения и замедления этого перехода.

E. Lin et al. (2021) ретроспективно проанализированы данные пациентов с метастатическим РПЖ для определения мутаций в генах-предикторах, влияющих на сигнальные пути гормонально чувствительного и кастрационно-резистентного метастатического рака простаты [32]. Для этого данные секвенирования свободно циркулирующей ДНК подвергнуты анализу с помощью модели ML. При этом обнаружены изменения генома у 187 пациентов с метастатическим кастрат-резистентным и у 154 пациентов с гормон-чувствительным раком простаты (PPV — 94%, специфичность — 91%, AUC — 0,74). Авторами подтверждена связь возникновения кастрат-резистентной формы рака простаты с накоплением мутаций в гене андрогенового рецептора (RR = 2,32). Наличие генетических вариантов андрогенового рецептора также связано с накоплением мутаций сигнального пути G1/S (RR = 3,88 ± 1,03). В свою очередь накопление мутаций в элементах сигнального пути G1/S значительно повышает вероятность накопления мутаций в сигнальном пути MAPK (RR = 3,40 ± 1,14), PI3K (RR = 3,43 ± 1,32), и RTK (RR = 7,12 ± 1,90). Обнаружение этих изменений во внеклеточной ДНК может решить проблемы, связанные с необходимостью проведения биопсии опухоли в костях. В перспективе необходимо исследование, посвящённое терапии, нацеленной на выявленные мутации.

Обсуждение

Искусственный интеллект способен определять метаболический и генетический «почерк» РПЖ, ключевые элементы сигнальных путей, таким образом выполняя сложные задачи в области биоинформатики; ИИ анализирует различный биоматериал: ткань простаты [19, 20, 22, 23, 26, 30], кровь [15, 18, 21, 22, 32] и мочу [16]. При оценке ткани простаты на предмет аберраций ИИ может помочь врачу-патологоанатому, как, например, в исследовании V. Dadhania et al. (2022): по гистологическому изображению (ГиЭ) ИИ предсказывает экспрессионный статус гена ERG, что устраняет необходимость в ИГХ или секвенировании ткани, значительно снижая экономические затраты для прогнозирования тяжести заболевания [23]. В большинстве случаев секвенирование ткани простаты предоставляет информацию для лечащего врача, позволяя начать оптимальное лечение, приняв во внимание молекулярный или генетический «почерк» РПЖ. Исследование J. Xue et al. выполнено на клеточных линиях, ввиду чего информация о связи генетического статуса с метастатическим потенциалом может быть оценена только косвенно [30].

Стоит отметить, что ряд исследований [15, 24, 28] проведены in silico (на основании анализа молекулярно-генетических баз данных без валидации на клеточных линиях или на реальных пациентах), поэтому полезны скорее как справочная информация. Тем не менее полученные результаты могут послужить надежной базой для дальнейших исследований в области молекулярной диагностики и геномики. Исторически сложилось, что для обработки генетических баз данных используют алгоритмы ML, нежели алгоритмы DL. Это связано с их доступностью, а также с возможностью настроить их на решение конкретных задач.

Главная задача моделей ML — поиск закономерностей. Алгоритмы ML получают данные и «обучаются» на них по мере ввода большого количества данных. Системы ML позволяют быстро применять знания, полученные при «обучении» на больших наборах данных, что позволяет им преуспевать в таких задачах, как распознавание образов. В отличие от программ с закодированными вручную инструкциями для выполнения конкретных задач, ML позволяет системе «научиться» самостоятельно распознавать шаблоны и делать прогнозы [34]. Глубокое обучение (DL) является подмножеством ML. Оно использует некоторые методы ML для решения реальных задач, применяя нейронные сети, способные имитировать человеческое принятие решений. DL может быть дорогостоящим и требует больших массивов данных для «обучения». Это объясняется существованием огромного количества параметров, настроенных для алгоритмов обучения во избежание ложных интерпретаций. При этом модель DL самостоятельно определяет дескрипторы — черты, характерные для того или иного объекта. В связи с этим алгоритму DL для «обучения» требуется больше времени².

Благодаря последним достижениям в теории ML наблюдается значительный прогресс и качественные изменения в таких областях, как QSAR (количественное соотношение структуры и активности) [33]. Линейные модели QSAR всё чаще заменяются методами SVM, алгоритмами RF, искусственными нейронными сетями и другими нелинейными методами, демонстрирующими надёжные результаты при обработке больших наборов биологических данных [34, 35]. В последнее время прогресс в области методов DL наряду с увеличением доступности биобанков привлекает внимание к алгоритмам DL при моделировании химической структуры лекарственных препаратов [36]. Нейросети DL особенно эффективны благодаря их способности изучать сложные нелинейные закономерности из более крупных наборов данных, а также их меньшим требованиям к настройке входных параметров, то есть меньшей потребности в точной предварительной настройке [37, 38]. Благодаря этому алгоритмы DL могут решать более сложные задачи, иногда предлагая неожиданные решения. С помощью ИИ возможно предсказывать реакцию опухолевых клеток на новые лекарственные препараты. Так, O. Snow et al. (2020) демонстрируют модель DL с общими протеохемометрическими дескрипторами (учитывающими разницу в молекулярном строении вещества), предсказывающую реакцию опухолевых клеток на новый препарат при лечении гормон-чувствительного РПЖ [39]. Авторы предполагают при использовании модели DL более точное предсказание биологического исхода (ингибирование, активация, отсутствие реакции или смешанный ответ на препарат) применения антиандрогенов. Нейросеть DL «обучена» на 68 генетических вариантах в гене андрогенового рецептора (AUC = 0,89). Авторами заранее протестирована модель DL на 44 генетических вариантах для оценки восприимчивости опухолевой клеточной линии к бикалутамиду и энзалутамиду. После этого авторами использована модель DL для предсказания ответа этих же 44 генетических вариантов андрогенового рецептора в ответ на даролутамид на модели клеточных линий PC3. Моделью DL предсказана невосприимчивость клеточной линии опухоли для 12 из 44 генетических вариантов к препарату, антагонизм 31 генетического варианта и устойчивый смешанный фенотип лишь для одного генетического варианта — Е666D. На основании полученных данных сделан вывод о высокой вероятности успешного применения препарата в исследовании in vivo.

Тем не менее, согласно данным нашего систематического обзора, алгоритмы DL могут быть применены не только для предсказания эффективности лекарственных средств, но и для определения мутаций в рамках скрининга [20] и обнаружения неочевидных для морфолога гистологических различий у пациентов с различными генетическими вариантами [23].

Возможная перспектива применения ИИ в генетической диагностике РПЖ — поиск наследственных мутаций в семейных случаях РПЖ. Полное секвенирование генома на предмет герминальных мутаций в рамках семейного скрининга может быть актуально для оценки риска прогрессии у молодых пациентов с агрессивными формами РПЖ и для своевременного начала лечения. Тем не менее, насколько нам известно, такие исследования ещё не проводились.

Значительное внимание уделяется применению ИИ для обработки изображений — самый крупный пул работ посвящён цифровой патологии и радиологии, в большинстве алгоритмы демонстрируют высокую точность. В мета-анализе А.О. Морозова и соавт. (2023), чувствительность ИИ в отношении выявления подозрительных очагов составляет 87 – 100%, специфичность — 68 – 99%, общая точность 83,7 – 98,3% (AUC достигает 0,99) [40]. По данным мета-анализа, общая чувствительность составляет 0,96 (I² = 80,7%), а общая специфичность — 0,95 (I² = 86,1%). Точность систем ИИ довольна высока и приближена к 100%, поэтому при решении некоторых задач вполне могут заменить врача-патологоанатома. Однако K.F. Kowalewski et al. (2022) сообщают о необходимости стандартизировать наборы данных для «обучения», определить значимые показатели для оценки работы алгоритмов и унифицировать интерпретацию изображений при внедрении ИИ в рутинную врачебную практику [41]. В мета-анализе J. Zeng et al. (2021) оценена точность ИИ в цифровой радиологии рака простаты [42]. Чувствительность ИИ при анализе изображений МРТ с контрастным усилением в процессе обнаружения очагов клинически значимого рака составляет 0,67 (95% CI, 0,56 – 0,76), специфичность — 0,58 (95% CI, 0,46 – 0,68), AUC — 0,67 (95% CI, 0,63 – 0,71).

Заключение

При диагностике рака предстательной железы возможно применение искусственного интеллекта при поиске ключевых метаболитов и генов элементов сигнальных путей, а также определение потенциала метастазирования, поскольку молекулярный или генетический «почерк» рака простаты позволяет врачу начать оптимальное лечение.