Робот-ассистированные технологии для проведения таргетной биопсии предстательной железы: обзор литературы

Введение

Рак предстательной железы (РПЖ) является одним из самых распространённых онкологических заболеваний. Ежегодно во всем мире РПЖ диагностируется у 1,6 миллиона пациентов, а 366 000 из них заканчиваются смертельным исходом [1]. Согласно статистике, собранной United States Department of Health and Human Services (Американским Департаментом Здравоохранения), за один год возможно выявить 221 000 пациентов с данным диагнозом и в более чем 28 000 случаев злокачественный процесс может привести к смерти [2]. В то же время в России данные заболеваемости показали 43 890 клинических случаев и 16 390 смертельных исходов [3]. В связи с этим нельзя переоценить важность и актуальность вопроса точной диагностики рака предстательной железы. Раннее и достоверное выявление РПЖ оказывает огромное влияние не только на тактику ведения пациента, но и на успех его лечения. В том числе своевременная диагностика и точность поставленного диагноза поможет уменьшить количество осложнений среди пациентов с низкой степенью риска и повысить внимание к клиническим случаям, связанным с высоким риском [4].

Обладая высокой чувствительностью и специфичностью, биопсия является единственным методом верификации для правильной диагностики онкологических заболеваний [5]. При условии наличия правильной интерпретации гистологическое исследование способно помочь предсказать биологическое поведение живых тканей, определить тип, тактику и объём лечения, необходимого пациенту. Общая цель самого процесса получения биоптата — это изъятие из живого организма достаточного для диагностики количества как патологических клеток, так и окружающих их тканей [6].

На сегодняшний день золотым стандартом диагностики рака предстательной железы является трансректальная 12-точечная биопсия под контролем ультразвукового исследования (УЗИ), в ходе которой производится забор биоптата из разных отделов предстательной железы. Однако существуют работы, демонстрирующие главные недостатки данного метода: субьективность ультразвуковой визуализации и неравномерность взятия биоптатов [7-9]. В связи с этим стремительно начали развиваться техники прицельной биопсии, основанные на данных, полученных с помощью мультипараметрической магнитно-резонансной томографии (мпМРТ) или при проведении ультразвукового исследования предстательной железы [10]. Метод гистосканирования предстательной железы основан на программно-аппаратном комплексе, способном к послойному сканированию при помощи трансректального датчика ультразвуковой диагностики с последующей оценкой полученных данных. После обработки изображений методом компьютерного зрения алгоритм выводит на экран трёхмерную реконструкцию простаты с выделением подозрительных в отношении онкологического процесса зон. Врач-уролог выбирает интересующую его зону и производит прицельный забор биоптата под ультразвуковым контролем, ориентируясь на изображения конкретных слоев, полученных в ходе гистосканирования [11]. Несмотря на новизну данной методики, проведённые исследования не всегда демонстрируют хорошую чувствительность и специфичность, что может быть связано с наличием фактора субьективной оценки совпадения изображений на экране ультразвукового аппарата и гистоскана [12].

Также распространён такой метод прицельной биопсии предстательной железы, как МРТ-Fusion промежностная биопсия. Проведённые исследования демонстрируют преимущества использования мпМРТ и описывают метод как имеющий более высокую чувствительность и специфичность [13]. Именно он и используется для первичного получения данных при Fusion-биопсии. После обработки изображений в специальном программном обеспечении на изображение накладывается прицельная матрица, с помощью которой производится промежностная таргетная биопсия [14]. Одной из проблем, препятствующей повсеместному распространению данного метода, является дороговизна первичного исследования, что не позволяет применять его в рутинной практике [15]. Необходимость в большом количестве дополнительного специфичного оборудования также является барьером для использования Fusion-биопсии [16].

Широкое распространение цифровых устройств и мультидисциплинарный подход к вопросам диагностики онкологических заболеваний может улучшить стандартизированные подходы к биопсийным исследованиям. Основным критерием оценки качества такого диагностического метода является определение чувствительности и специфичности. Многие исследования, представленные ниже, стремятся повысить данные показатели и привнести в алгоритм взятия биопсийного материала новые технологии [17].

Цель исследования заключалась в оценке, анализе и представлении актуальных данных о разработках, связанных с внедрением цифровых технологий и программно-аппаратных комплексов в практику таргетной биопсии предстательной железы.

Алгоритм литературного поиска

Проведён систематический поиск по базам данных PubMed и Scopus по ключевым словам: «робот-ассистированная биопсия», «таргетная биопсия предстательной железы», «роботические технологии». После чего в рукопись были включены те работы, которые свидетельствуют об экспериментах с полуавтоматическими роботическими комплексами.

Таргетная биопсия в урологии

Несмотря на недавние успехи в диагностике и лечении рака предстательной железы (РПЖ), эта патология остается одной из ведущих причин смертности [3]. На сегодняшний день для оценки динамики прогрессирования гиперплазии простаты широко распространена практика повторного взятия биоптата. В 1994 году в исследовании D.W. Keetch et al. было продемонстрировано, что повторное гистологическое исследование, проведённое после первого отрицательного результата, повышает вероятность адекватного выявления патологии [18]. В публикации D. Shepherd et al. было показано, что при попытке повторного проведения исследования из конкретной доли предстательной железы в 35% случаев гистологическое заключение не выявляло патологических процессов, известных ранее. Исследователи заключили, что с целью повышения точности диагностики следует проводить стандартную 12-точечную биопсию, не принимая во внимание результаты предыдущего исследования [19]. Согласно последним клиническим рекомендациям по лечению РПЖ, выполнение повторной биопсии рекомендовано при наличии отрицательного результата первичной биопсии и сохраняющихся показаниях к проведению исследования [20].

Несмотря на впечатляющие результаты рутинного выполнения стандартной 12-точечной биопсии, повышенное количество уколов биопсийной иглы может увеличивать частоту возникновения интра- и послеоперационных осложнений [21]. Также существуют исследования, демонстрирующие отсутствие в необходимости проведения систематической биопсии при использовании техники таргетного забора биоптата [22]. T. Loch в своих научных трудах рассказывает о разработанном программном обеспечении, способном улучшить точность диагностической биопсии предстательной железы при помощи снижения количества биоптатов и введения в практику таргетной биопсии. Принцип работы алгоритма заключается в анализе нейросетью изображений, полученных путём ультразвукового исследования простаты и выделении подозрительных на злокачественное новообразование участков для последующего прицельного забора материала. Анализ изображения происходит независимо от градации серого цвета на выходном видеосигнале монитора, а сама диагностика производится пятью алгоритмами для оценки информации ультразвукового сигнала. На выходе врач-уролог имел интерпретированные результаты, в которых отмечены подозрительные на онкологическое заболевание участки, в дальнейшем подвергшиеся прицельной биопсии [23][24]. Целью одной из исследовательских работ T. Loch et al. было определить возможность повышения выявляемости рака у пациентов, при повторной биопсии с помощью специализированного программного обеспечения. В исследование включены 75 пациентов, у 31 (41%) из которых было обнаружено злокачественное заболевание. Результаты этого клинического исследования продемонстрировали, что использование вспомогательного программного обеспечения может повысить точность диагностики клинически значимых случаев РПЖ, которые не могут быть визуализированы и обнаружены с помощью систематической 12-точечной биопсии [25].

Помимо специализированного программного обеспечения, для прицельной биопсии предстательной железы существует программно-аппаратный комплекс, способный повысить частоту выявления онкологического заболевания – HistoScanning^тм (“Advanced Medical Diagnostics Holding S.A.”, Waterloo, Belgium) — гистосканирование предстательной железы. Программное обеспечение (ПО) данного оборудования основано на глубоком обучении нейросетей с использованием компьютерного зрения. Алгоритм настроен на обнаружение изменения ультразвукового сигнала, построение 3D-реконструкции и демонстрации на ней подозрительных на онкологию зон тканей предстательной железы. Аппаратная основа данного устройства представляет из себя отдельную стойку с компьютерным процессором, обрабатывающим сигналы, а также специализированную насадку на ультразвуковой трансректальный датчик. Перед проведением биопсии простаты врач-уролог запускает алгоритм гистосканирования, при котором траснректальный датчик ротируется магнитными валами насадки, совершая послойную съёмку и передачу изображений на компьютерный процессор. После обработки полученных данных и получении информации о локализации подозрительных участков есть возможность провести таргетную биопсию прецизионных участков под визуальным контролем УЗИ [26]. Одни из первых исследований эффективности данного метода забора биоптата продемонстрировали его высокую чувствительность и специфичность: от 82% до 90%, и от 72% до 80% соответственно [27]. Однако существует ряд исследований, демонстрирующих, что, несмотря на результаты пилотных исследований, результаты прицельной биопсии предстательной железы с использованием гистосканирования могут сильно зависеть от специалиста, проводящего манипуляцию [28][29]. Например, в работе J. Schiffmann et al. по сравнению стандартной 12-точечной с таргетной биопсией под контролем гистосканирования были включены 148 пациентов и каждому был проведён как прицельный, так и систематический забор биоптатов. Согласно статистическому анализу, выявлено, что частота ложноположительных результатов с использованием гистосканирования составила 82,6%, что в итоге не позволило авторам исследования рекомендовать данный способ для рутинной диагностики РПЖ [30].

Несмотря на более чем 30-летний период использования трансректального ультразвукового исследования (ТРУЗИ) в качестве средства визуализации предстательной железы, этот метод остается ограниченным для дифференцировки патологических тканей от доброкачественных [31].

В качестве более качественного метода визуализации простаты можно рассматривать мпМРТ. Благодаря высокому качеству изображения, получаемого в ходе исследования, мпМРТ представляет интерес для ранней диагностики клинически значимого РПЖ [32][33]. Fusion-биопсия представляет собой прицельную промежностную биопсию предстательной железы, которая осуществляется с помощью наложения на изображение УЗИ результатов мпМРТ с последующим выделением подозрительных зон и наведения биопсийной иглы при помощи матрицы координат, синхронизированной с показаниями датчика [34][35].

При сравнительных исследованиях мпМРТ-Fusion-биопсии со стандартной 12- точечной биопсией при проведении повторной биопсии прицельный метод забора биоптата зачастую демонстрирует более высокие показатели чувствительности и специфичности [36][37]. Несмотря на хорошие статистические показатели данного метода, существует ряд ограничений, препятствующих его широкому распространению. Одним из таких барьеров является высокая стоимость мпМРТ, складывающаяся из стоимости оборудования, его обслуживания, а также содержание квалифицированного персонала, способного работать на данном типе аппаратов [38]. Ещё одним аспектом точной диагностики при помощи мультипараметрической магнитно-резонансной томографии является выбор метода гистологической оценки. В ретроспективном исследовании A.B. Rosenkrantz et al. было проведено сравнение точности диагностики при использовании шкал Prostate Imaging-Reporting and Data System (PI-RADS) и Likert. В исследование было включено 70 пациентов с подозрением на злокачественную опухоль предстательной железы. После проведения лучевой диагностики каждому больному была выполнена стандартная 12-точечная биопсия, по результатам которой у 67 пациентов был диагностирован РПЖ. Далее было проведено сравнение результатов исследования мпМРТ среди трёх врачей-рентгенологов, имеющих опыт работы не менее 6 лет. Было продемонстрировано, что при использовании шкалы PI-RADS, точность диагностики патологических процессов в переходной зоне была меньше, чем при использовании шкалы Likert [39].

Робот-ассистированная биопсия

Медицинская робототехника представляет из себя быстроразвивающуюся отрасль медицины и используется во многих направлениях (малоинвазивная хирургия, оптимизация больниц для оказания неотложной помощи, протезирование, помощь на дому и т.д.). Нормативные, этические и правовые нормы, накладываемые на автоматизированные медицинские устройства, требуют тщательного рассмотрения и регулирования. Учитывая то, что у автономных транспортных средств подобные правила и категоризации определены [40], для медицинского оборудования в 2017 году была предложена следующая классификация:

Уровень 0 характеризуется отсутствием автономии. К данной группе относятся телеуправляемые роботы или протезы, способные реагировать на голосовые команды пользователя и выполнять их. Сюда же подходят и хирургические робот-ассистированные системы, имеющие полный контроль хирургом-оператором (принцип master-slave).

Уровень 1 — роботы-ассистенты. Подобные аппаратные комплексы обеспечивают механическое руководство или помощь во время выполнения задачи, в то время как человек имеет постоянный контроль над системой. По данному принципу работают роботические системы, предназначенные для таргетной биопсии и функционирующие полуавтоматическим способом.

Уровень 2 — автономные системы, способные выполнять инициируемые человеком задачи. Отличие от уровня 1 здесь заключается в то, что оператор имеет дискретный контроль и может не осуществлять непрерывный контроль над системой. Примером подобной роботической системы может служить аппарат, способный в автоматическом режиме накладывать швы. Данный автономный ассистент прошел испытания in vivo, в ходе которого показал качество анастомоза, сравнимое с работой опытных хирургов [41].

Уровень 3 — роботические системы, имеющие условную автономию, такие как протезы активной конечности, которая получает сигнал от владельца о начале движения и автоматически подстраивается под изменяемые условия движения без прямого контроля человеком.

Уровни 4 и 5 являются теоретическими категориями, в которые входят роботы-хирурги, способные принимать медицинские решения под наблюдением человека или без него [42].

Одним из первых роботических манипуляторов, опробованном в качестве автоматического наведения для прицельной биопсии головного мозга под контролем компьютерной томографии, является Programmable Universal Manipulation Arm (PUMA). Идея использовать промышленный манипулятор в медицинских целях подразумевала снижение влияния человеческого фактора, например естественного тремора рук хирург во время проведения забора биоптата. Однако данный аппаратный комплекс не получил развития из-за относительно низкой точности при позиционировании иглы, что является ключевым аспектом в нейрохирургии [43][44].

На сегодняшний день превосходство роботических систем было не раз показано в исследованиях кафедры урологии Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова. Роботические хирургические системы способны не только уменьшить интраоперационную кровопотерю, но и уменьшить количество послеоперационных осложнений [45][46]. Современные робот-ассистированные методы позволяют выполнять таргетную биопсию с предельной точностью и в полуавтоматическом режиме, а сопутствующее программное обеспечение облегчает её планирование и выполнение [47]. Так, на смену роботической системе PUMA в неврологию пришли новые, более точные и безопасные образцы [48][49], некоторые из которых в том числе могут использоваться для микроволновой аблации опухоли и уже имеют коммерчески доступные аналоги [50]. Механические манипуляторы, способные к точному позиционированию иглы, также нашли своё применение в ортопедических операционных [51], а существующие аналоги способны проводить под контролем ультразвука биопсию молочных желез [52]. Разработаны универсальные роботы-ассистенты для прицельного проведения биопсийных игл [53], а также узкоспециализированные, например для биопсии костной ткани [54].

Роботические системы и специализированное программное обеспечение для таргетной биопсии предстательной железы

KOELIS Trinity® (“Koelis®”, Meylan, France) является специализированным программным обеспечением, предназначенным для обработки изображений, полученных с помощью трансректального ультразвукового датчика с реконструкцией и визуализацией точного положения биопсийной иглы в отсканированном пространстве. Новизна данного комплекса заключается в объединении сразу нескольких функций в одном алгоритме, что можно отнести к уровню 0 согласно вышеописанной классификации [55]. Данное ПО предназначено для совместного использования с аппаратным комплексом Fusion-биопсии и согласно опубликованным исследованиям способно повысить специфичность и чувствительность данного метода [56][57].

Real-Time Virtual Sonography (RVS) (“Hitachi Ltd.”, Tokyo, Japan) и Virtual Navigator (“Esaote S.p.A.”, Genoa, Italy) являются программным обеспечением, способным в реальном времени сравнивать сигналы ультразвукового датчика с полученными ранее мпМРТ-изображениями, отмечая подозрительные участки на экране, что помогает в прицеливании во время таргетной биопсии. К преимуществам этих систем относится меньшая стоимость дополнительного оборудования, включающего в себя только дополнительный компьютер с данным программным обеспечением [58][59].

bkFusion (“Analogic Corp.”, Peabody, MA, USA) также заявляется производителем одного из программных обеспечений, повышающих чувствительность и специфичность Fusion-биопсии. Однако на данный момент в мировой литературе опубликовано крайне мало работ по изучению этого ПО [60].

Artemis Fusion system (“Eigen Health Services, LLC”, Grass Valley, CA, USA) является программно-аппаратным комплексом, представляющим из себя роботический манипулятор и ПО для отслеживания точек взятия биоптатов (рис. 1). Одной из дополнительных функций является возможность загрузки результатов мпМРТ с последующей обработкой и совмещения изображений с ультразвукового трансректального датчика. Данный роботический ассистент уже прошел клинические испытания, подтвердившие эффективность 3D-трекинга биопсийной иглы и совмещения результатов двух методов лучевой диагностики [61-63].

iSR’obot MonaLisa (“Biobot Surgical Pte Ltd.”, Singapore, Republic of Singapore) – роботический манипулятор, предназначенный для трансперинеальной биопсии простаты (рис. 2). В качестве подготовки к операции, включающей в себя использование данного устройства, также требуется загрузка результатов мпМРТ и ТРУЗИ для совместного проектирования 3D-модели предстательной железы и изображения с ультразвукового датчика. Отличительной особенностью данного комплекса является радиус и механика движения прицельного приспособления, имеющего концепцию двойного конуса, которая, по словам разработчиков, гарантирует беспрепятственное проведение биопсии из любой области предстательной железы. Программное обеспечение данной роботической системы также обеспечивает автоматическое определение глубины проникновения биопсийной иглы, что снижает вероятность ошибки при получении биоптата [47][64].

Идея роботической системы PROST (“ALTAIR Robotics Lab”, University of Verona, Verona, Italy) заключается в исключении человеческого фактора при планировании и проведении трансректальной биопсии предстательной железы. Данная биопсийная система имеет двухосевой манипулятор, расположенный на отдельной медицинской стойке и обеспечивающий ротацию и движение трансректального ультразвукового датчика по оси Х (рис. 3).

С целью обеспечения позиционирования биопсийной иглы и повышения точности процесса получения биопсийного материала прицельная шахта-проводник для иглы оснащена датчиками и специальным механизмом, способным регулировать направление прокола. Данный аппаратный комплекс оснащён системой искусственного интеллекта, способного обрабатывать сигнал с трансректального ультразвукового датчика и помечать для врача-оператора подозрительные участки. Специалист в свою очередь может выбрать уже конкретную точку прицельной биопсии, на которую роботическая система нацелится в автоматическом режиме. Калибровка всего аппаратного комплекса осуществляется при помощи гелевого фантома простаты. Однако укол биопсийной иглой и забор биоптата производится непосредственно врачом. Все описанные механизмы и ПО обеспечивают прицельную точность в пределах одного миллиметра [59].

S. Lim et al. была разработана роботическая система для прицельной биопсии предстательной железы (рис. 4). Сама конструкция роботического манипулятора имеет 4 степени свободы, которыми может управлять врач для точного наведения биопсийной иглы. Программное обеспечение данного устройства способно не только минимизировать и предсказать смещение тканей простаты при их деформации трансректальным ультразвуковым датчиком или введением местного анестетика, но и визуализировать систему координат, помогающую специалисту в планировании проведения манипуляции. Данный программно-аппаратный комплекс прошёл 2 стендовых, 1 визуализирующий и 2 теста прицеливания в условиях in vitro, а также был испытан в ходе клинических испытаний. Эксперименты показали, что точность наведения биопсийной иглы у данной роботической системы осуществляется в пределах 1 мм, а общее время процедуры в среднем составило 13 минут [65].

Механический штатив, представленный D. Beyersdorff et al. (“Soteria Medical BV”, Arnhem, the Netherlands), имеет более простую конструкцию, но без  программного обеспечения и роботизированной механики. Это устройство позволяют проводить биопсию предстательной железы под контролем магнитно-резонансной томографии [66]. На основе данной разработки был произведён роботический манипулятор для использования в тех же условиях. Отличительной особенностью этого аппарата является принцип приведения в движение механизированных частей при помощи сжатого воздуха и контроллера, находящихся вне кабинета МРТ [67].

Сегодня из-за широкого распространения цифровой аппаратуры и повсеместного использования сети Интернет стало возможным аккумулировать огромное количество информации, в том числе и медицинских данных, формирующих целые базы и обозначающихся как Большие данные (Big data). Аналитика больших данных стала распространена не только среди работников экономической сферы, но и привела к новым методам диагностики в здравоохранении. Использование нейросетей, способных искать скрытые взаимосвязи в большом объёме на первый взгляд несвязанных данных, может снижать расходы на медицинские услуги. С приходом понятия Больших данных и методов их анализа стало возможным проводить крупномасштабные генетические исследования и облегчить разработку новых лекарств [68-70].

Заключение

Важным аспектом в лечении любого онкологического заболевания является своевременная диагностика онкологических заболеваний. Правильная постановка диагноза во многом зависит от выполнения забора биологического материала. В настоящее время остается нерешённым вопрос о персонализированном подходе при проведении биопсии предстательной железы с сохранением высоких показателей чувствительности и специфичности метода. На результаты гистологического исследования всё ещё имеют сильное влияние такие факторы, как опыт хирурга, локализация поражения, техника взятия биоптатов и другие человеческие факторы. С появлением робот-ассистированных систем и цифровизации огромного количества информации медицина сделала большой шаг вперёд. Многие исследования демонстрируют превосходство хирургических манипуляторов над традиционной хирургией. Повторения этих успехов ожидается и в других сферах медицины, например в диагностике онкологических заболеваний. На сегодняшний день во многих странах отменён скрининг РПЖ. Это связано с большим количеством не оправданных трансректальных биопсий, не способствующих большему числу выявления онкологических заболеваний, но приводящих к увеличению шанса возникновения интра- и послеоперационных осложнений. Отсутствие технологии высокоточного взятия биоптата является звеном, изменив которое возможно будет улучшить подход к существующему методу гистологической верификации онкологического заболевания путем уменьшения воздействия человеческого фактора. Вышеизложенные результаты работ демонстрируют нам актуальность данной идеи. Ряд роботических манипуляторов, предназначенных для прицельной биопсии, уже находится на стадии разработки. Несмотря на это, свидетельства о более серьёзных достижениях в данной области отсутствуют. Выявленные предпосылки к использованию робот-ассистированной системы для таргетной биопсии предстательной железы обусловливают целесообразность проведения работ по созданию новейших моделей биопсийных манипуляторов.