Дисбиоз влагалища как фактор риска развития рецидивирующих инфекций нижних мочевых путей

Введение

Микрофлора влагалища у здоровых женщин в репродуктивном периоде состоит на 90 – 95% из представителей рода Lactobacillus, в частности L. crispatus, L. gasseri, L. jensenii и L. iners [1]. Роль L. iners не столь однозначна, так как известно, что они могут продуцировать цитолизин, тем самым способствуя разрушению клеток влагалищного эпителия и смещению флоры в сторону бактериального вагиноза, тогда как преобладание L. crispatus — очевидный признак «абсолютного» нормоценоза [2][3]. В целом, лактобактерии препятствуют росту и развитию патогенных и условно-патогенных микроорганизмов. С одной стороны, они в процессе жизнедеятельности синтезируют молочную кислоту, тем самым способствуя поддержанию низкого pH влагалища. С другой кислоты, представители рода Lactobacillus продуцируют бактерицидные вещества, в частности перекись водорода и бактериоцины. При бактериальном вагинозе анаэробные микроорганизмы, такие как Gardnerella vaginalis, Atopobium vaginae, Mobiluncus spp. и Prevotella spp., замещают лактобактерии и, как следствие, защитные свойства микрофлоры влагалища резко снижаются. Образование биоплёнок, основным компонентом которых является G. vaginalis, играет ключевую роль в патогенезе бактериального вагиноза [4]. Известно, что изменения местного иммунитета, вызванные дисбиозом влагалища, способствуют персистенции вирусных инфекций [5].

На сегодняшний день выделяют три основных механизма воздействия микрофлоры влагалища на мочевые пути. Во-первых, влагалище может служить резервуаром для уропатогенов, в частности для Escherichia coli [6]. Во-вторых, некоторые вагинальные микроорганизмы способны вызывать микроповреждения мочевых путей и изменение свойств местного иммунитета [6]. В-третьих, менее известные уропатогены, такие как G. vaginalis, Aerococcus spp. и Ureaplasma spp. могут способствовать развитию инфекций мочевых путей (ИМП) [7].

У женщин детородного возраста использование спермицидов способствует развитию дисбиоза влагалища. Ноноксинол-9, который содержится в спермицидах, обладает прямым токсическим эффектом в отношении влагалищных лактобактерий. В свою очередь это приводит к созданию благоприятных условий для колонизации E. coli и развитию рисков рецидивирующих ИМП (рИМП).

С возрастом эстрогеновая насыщенность многослойного плоского эпителия влагалища и экзоцервикса уменьшается, что проявляется в снижении количества гликогена и, как следствие, к уменьшению количества лактобактерий. Только у 25 – 30% женщин в постменопаузе микрофлора влагалища содержит достаточное число Lactobacillus spp [8]. Популяционное исследование, выполненное в Канаде, доказало, что наиболее часто ИМП встречаются у женщин старше 80 лет [9]. Увеличение частоты рИМП среди женщин в менопаузе рассматривается как проявление генитоуринарного менопаузального синдрома.

Цель исследования: изучить нарушения микрофлоры влагалища как фактора риска развития инфекций нижних мочевых путей (ИНМП).

Материалы и методы

В данное проспективное когортное исследование вошли 75 женщин в возрасте от 19 до 76 лет с рецидивирующими ИНМП (рИНМП), проходивших лечение в урологическом отделении ГБУЗ «ГКБ им. В. П. Демихова ДЗМ» с января 2018 года по июль 2022 года. В соответствии с рекомендациями EAU диагноз рИМП устанавливали на основании наличия эпизодов неосложнённых и/или осложнённых ИМП не менее 3 раз за год либо 2 раз за полгода [10]. Критериями исключения являлось следующие: наличие любого вида недержания мочи, синдрома гиперактивного мочевого пузыря, нейрогенной дисфункции мочевого пузыря, недостаточное сотрудничество пациента и отказ пациента от участия в исследовании. Все участники были предварительно ознакомлены с протоколом планируемого исследования и подписали информированное согласие для участия в нём.

Статистический анализ. Анализ данных проводили с помощью программы Stata («StataCorp» LLC, College Station, TX, USA). Проверку нормальности распределения значений выполняли с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. В случае отличного от нормального распределения признака производили расчёт Me [ Q1; Q3]. Проверку гипотез о наличии взаимосвязи между дисбиозом / нормоценозом влагалища и числом рецидивов ИМП, а также между выраженностью дисбиоза влагалища и суммой баллов по шкале ACSS осуществляли с помощью критерия корреляции Spearman. U-критерий Mann-Whitney, Student t-критерий и критерий Pearson’s chi-square использовали для сравнения двух групп женщин с рИНМП. Различия считали статистически значимыми при p <  0,05.

Результаты

Средний возраст пациенток с рИНМП составил 40,15 ± 3,45 лет, средняя сумма баллов по шкале ACSS — 12,87 ± 1,35 баллов, а медианная частота рецидивов ИНМП в течение 6 месяцев — 3 [ 2; 4] эпизода. В ходе уточнения анамнеза выявлено, что 25/75 (33,3%) пациенток с рИНМП страдают аногенитальным герпесом и папилломавирусной инфекцией. Положительный посев мочи отмечен у 45/75 (60,0%) женщин: E. coli — у 23/75 (30,7%), Enterococcus faecalis — у 8/75 (10,7%), Klebsiella pneumoniae — у 7/75 (9,3%) женщин, Proteus mirabilis — у 5/75 (6,7%), а Acinetobacter junii — у 3/75 (4,0%). Нарушения микрофлоры влагалища обнаружены у 47/75 (62,7%) женщин с рИНМП: умеренный дисбиоз влагалища отмечен у 25/75 (33,3%) женщин, выраженный дисбиоз — у 22/75 (29,3%) женщин. Таким образом, положительный посев мочи выявлен у 68% (17/25) женщин с умеренным дисбиозом влагалища и у 68,2% (15/22) женщин с выраженным дисбиозом влагалища.

Снижение относительного числа представителей Lactobacillus spp. отмечено у 33/75 (44,0%) женщин, при этом умеренное снижение (от 10% до 50% от общей бактериальной массы) выявлено у 17/75 (22,7%) пациенток, а выраженное снижение (от 0 до 10% от общей бактериальной массы) — у 16/75 (21,3%) пациенток. Увеличение относительного количества облигатно-анаэробной флоры, представителями которой являются G. vaginalis, Prevotella bivia, Atopobium vaginae и др., обнаружено у 20/75 (26,7%) женщин. У 12/75 (16,0%) пациенток найдено увеличение относительного количества факультативно-анаэробной флоры, к которой относятся представители семейства Enterobacteriaceae, Streptococcus spp. и Staphylococcus spp. Повышение количества представителей класса Mycoplasma, к которому в том числе относятся M. hominis и Ureaplasma (urealiticum + parvum), отмечено у 16/75 (21,3%), а увеличение числа Candida spp. выявлено у 7/75 (9,3%) женщин.

Основными нарушениями микрофлоры влагалища среди женщин в репродуктивном периоде были повышение числа представителей класса Mycoplasma (15/50 женщин, 30,0%) и снижение относительного числа представителей Lactobacillus spp (14/50 женщин, 28,0%). Среди женщин в пери- и постменопаузальном периодах преобладало снижение относительного числа представителей Lactobacillus spp (19/25 женщин, 76,0%) и увеличение относительного количества облигатно-анаэробной флоры (6/25 женщин, 24,0%).

В ходе исследования выявлена умеренная положительная корреляционная связь между числом рецидивов ИНМП за 6 месяцев и наличием / отсутствием дисбиоза влагалища (r = 0,31; p = 0,007). Также отмечены положительные корреляционные связи между выраженностью дисбиоза влагалища и суммой баллов по шкале ACSS как среди женщин в репродуктивном периоде (r = 0,39; p = 0,005), так и среди женщин в пери- и постменопаузальном периодах (r = 0,66; p = 0,0003).

В таблице представлена характеристика двух групп пациенток с рИНМП: первая группа — женщины в репродуктивном периоде (n = 50), вторая группа — женщины в пери- и постменопаузальном периодах (n = 25).

У женщин в пери- и постменопаузальных периодах отмечена достоверно более высокая частота рецидивов ИНМП, чем у женщин в репродуктивном периоде. Нарушения микрофлоры влагалища также чаще наблюдаются у женщин в пери- и постменопаузальных периодах, чем у женщин в репродуктивном периоде (ОШ = 4,85; 95% ДИ = 1,45 – 16,17). Различия между встречаемостью умеренной и выраженной степенью дисбиоза влагалища среди женщин двух вышеуказанных групп не достоверно.

Обсуждение

По данным нашего исследования, лишь у 37,3% женщин с рИНМП отмечен нормоценоз влагалища, у 62,7% выявлены те или иные изменения микробиоты влагалища. Дисбиоз влагалища способствует увеличению количества рецидивов ИНМП, а следовательно, и более тяжёлому течению заболевания.

Зачастую болезненное и учащённое мочеиспускание интерпретируется как признак бактериальной ИНМП, даже несмотря на отсутствие лейкоцитурии и бактериурии в анализах мочи [12]. Неадекватно проведённое обследование ведёт к ошибкам в лечении данной категории больных, что ещё больше усугубляет течение дисбиоза и приводит к вторичному развитию ИМП. Подобный сценарий наблюдается у пациенток в пери- и постменопаузе, которым в большинстве случаев не проводится обследование на наличие дисбиоза влагалища. Следует отметить, что проведение гормональной терапиибез проведения адекватной санации влагалища ведёт к появлениювыраженного жжения, дискомфорта во влагалище, что является наиболеечастой причиной отказа женщин от применения местной гормональнойтерапии.

Результаты различных международных исследований подтверждают факт влияния изменений микробиоты влагалища на восприимчивость женщин к ИМП. Так, L. Hillebrand et al. (2002) в кросс-секционном исследовании доказали, что бактериальный вагиноз у женщин ассоциирован с более высоким риском развития ИМП (ОШ = 2,21; 95% ДИ = 1,16 – 4,18) [13]. Аналогичный вывод был сделан A. H. Sumati et al. (2009) [14].

Нарушение местного (мукозального) иммунитета играет важную роль в развитии как бактериальных, так и вирусных ИНМП [15]. Согласно данным медицинской литературы, развитию ИМП предшествует колонизация кишечными микроорганизмами, в основном E. coli, влагалища и уретры [7][8][16][17]. K. Gupta et al. (1998) продемонстрировали, что колонизация E. coli влагалища наблюдается значительно чаще при полном отсутствии Lactobacillus spp., продуцирующих перекись водорода, чем при нормоценозе влагалища (ОШ = 4,0; p = 0,01) [18]. Другие условно-патогенные микроорганизмы влагалища, например Streptococcus agalactiae, способствуют выживанию E. coli в мочевом пузыре в первые часы ответной иммунной реакции организма [14].

Современные исследования направлены на выяснение возможных механизмов воздействия изменённой микробиоты влагалища на восприимчивость женщин к ИНМП. Известно, что в прицельных посевах мочи нередко обнаруживается G. vaginalis, однако она практически никогда не является прямым этиологическим фактором развития ИМП [19][20][21]. G. vaginalis способствует апоптозу эпителиальных клеток мочевого пузыря с последующей эксфолиацией зонтичных клеток из поверхностных слоёв эпителия и высвобождением E. coli. Вышесказанное чаще наблюдается у женщин с бактериальным вагинозом, чем у здоровых женщин (ОШ = 1,71; 95% ДИ = 1,23 – 2,38) [22]. V. P. O’Brien et al. (2020) в ходе эксперимента на мышах также доказали, что G. vaginalis способствует высвобождению уропатогенных E. coli из латентных резервуаров в мочевом пузыре [23].

В отечественном исследовании LACTABEST продемонстрирована высокая эффективность двухэтапного лечения бактериального вагиноза, при этом авторы акцентируют внимание на принципиальности оценки видового состава лактобактерий, в частности преобладания L. сrispatus [24]. Однако в настоящее время подобные исследования не выполняются рутинно в повседневной клинической практике.

В ходе исследования мы выявили, что у женщин в пери- и постменопаузальных периодах с рИНМП достоверно выше частота дисбиоза влагалища и число рецидивов в течение 6 месяцев, чем у женщин в репродуктивном периоде. Это связано со снижением содержания эстрогенов и других половых гормонов, что приводит к уменьшению количества Lactobacillus spp. и нарушению микрофлоры влагалища. Клинически данные изменения проявляются в виде симптомокомплекса — генитоуринарного менопаузального синдрома. У 60 – 70% постменопаузальных женщин на фоне гормонозаместительной терапии восстанавливается относительное число Lactobacillus spp. в микробиоценозе влагалища [7]. Доказано, что колонизация влагалища E. coli у постменопаузальных женщин на фоне местной гормонозаместительной терапии значительно ниже, чем у женщин без неё [25][26].

Дефицит эстрогенов, использование спермицидов, антимикробная терапия, а также сам по себе эпизод ИМП способствуют развитию нарушений микробиоты влагалища [16]. Поэтому изолированное применение антибиотиков для лечения рИМП на фоне дисбиоза влагалища лишь усугубляет течение заболевания и приводит к развитию других побочных явлений. Вышесказанное подтверждает тот факт, что подход к диагностике и лечению рИМП должен быть комплексным.

Заключение

Дисбиоз влагалища повышает риск развития и приводит к более тяжёлому течению рИНМП, поэтому этой категории больных целесообразно проводить обследование, направленное на выявление нарушений влагалищного микробиома. Женщины в пери- и постменопаузальном периодах подвержены большему риску развития дисбиоза влагалища и, как следствие, рИНМП. Механизмы влияния изменений микрофлоры влагалища на восприимчивость женщин к ИНМП до конца неясны и требуют дополнительного изучения.