Эффективность рекомбинантного интерферона α-2b у пациентов с хроническим рецидивирующим простатитом, перенесших СOVID-19

Введение

Тактика ведения и лечения пациентов с хроническим рецидивирующим бактериальным простатитом (ХРБП) в некоторых случаях является сложной задачей для практикующего уролога [1–3]. Данное обстоятельство обусловлено тем, что заболевание имеет ряд предрасполагающих факторов, сложный и многогранный патогенез, определённые трудности в диагностике [4–6].

В этиологической структуре ХРБП наиболее изучена бактериальная составляющая, но с достаточно узким спектром каузативных патогенов в основном представленных Enterobacteriaceae [7][8]. Однако наличие бактерий в секрете предстательной железы (СПЖ) и моче в настоящее время рассматривается как вариант нормы, ибо парадигма об их стерильности опровергнута [7–9].

Проблема лечения ХРБП антибактериальными препаратами находится в контексте глобальной проблемы множественной лекарственной устойчивости, усугубившейся на фоне пандемии COVID-19 [10]. Поэтому, несмотря на использование современных методов диагностики, строгое соблюдение стандартов обследования и лечения пациентов с данной патологией в соответствии с рекомендациями European Association of Urology (EAU) и Российского общества урологов (РОУ) процент рецидивов заболевания остаётся высоким [9][11][12]. Кроме того, рост резистентности микроорганизмов обусловлен нерациональным и активным применением антибиотиков при «лёгких» инфекционных состояниях не только при урологических заболеваниях, но и при нозологиях инфекционного генеза других органов и систем [13]. Антибактериальная терапия ХРБП, особенно у пациентов, перенесших COVID-19, зачастую неэффективна, что диктует необходимость разработки и применения иных-альтерантивных методов лечения [10]. К последним, в частности, относят терапию рекомбинантным интерфероном α-2b [9].

Цель исследования: изучить эффективность рекомбинантного интерферона α-2b у пациентов с хроническим рецидивирующим простатитом и перенесенным СOVID-19 на фоне множественной антибиотикорезиситентности микроорганизмов, верифицированных в секрете предстательной железы.

Материалы и методы

Проведено проспективное рандомизированное сравнительное исследование с включением 52 пациентов с ХРБП, перенёсших COVID 19, у которых верифицированные в СПЖ уропатогены обладали множественной антибиотикорезистентностью к рекомендуемым препаратам.

Критерии включения — возраст старше 18 лет, документально подтверждённый COVID 19, клинически и лабораторно подтверждённый диагноз ХРБП с лёгкой и умеренной симптоматикой по шкале NIH-CРSI, согласие пациента участвовать в исследовании.

Критерии исключения — наличие инфекций, передающихся половым путём и других заболеваний простаты (гиперплазия, рак), инфекционно-воспалительные заболевания мочевых путей и репродуктивных органов (везикулит, уретрит, пиелонефрит); инфравезикальные обструкции (стриктура уретры, склероз шейки мочевого пузыря, мочекаменной болезни и др.), аномалии со стороны мочевых путей и репродуктивных органов, сердечно-сосудистой, неврологической, эндокринной и других патологий, которые могли бы повлиять на результаты исследования, любые иммунодефицитные состояния, приём антибактериальных или других средств с антибактериальным, простатопротективным, противовоспалительным, иммуностимулирующим действием в течение 30 дней до включения в исследование.

Средний возраст пациентов составил 34,8 ± 5,2 лет, длительность заболевания ХРБП — 5,7 ± 2,3 года.

Для оценки клинико-лабораторных показателей на всех этапах исследования анализировали результаты анкетирования с использованием шкалы симптомов хронического простатита и синдрома тазовых болей у мужчин (The National Institutes of Health Chronic Prostatitis Symptom Index, NIH-CРSI) и опросника «Международный индекс симптомов при заболеваниях простаты» (The International Prostate Symptom Score – Quality of Life, IPSS-QoL), а также проводили лабораторные и дополнительные методы обследования, такие как нативная и световая микроскопия СПЖ с окраской по Романовскому-Гимзе и бактериологическое исследования СПЖ, урофлоуметрия, трансректальное ультразвуковое исследование (ТрУЗИ).

В период лечения в зависимости от выбора терапии пациенты были разделены на три группы. Пациентам группы 1 (n = 18) проводили антибактериальную терапию (АБТ) — левофлоксацин 500 мг перорально 1 р/сут 28 дней, согласно рекомендациям РОУ; пациентам группы 2 (n = 18) проводили комбинированную терапию: АБТ, дополненную рекомбинантным интерфероном α-2b с антиоксидантным комплексом витаминов Е и С («Виферон®», суппозитории ректальные) в дозировке 3000000 МЕ ректально 2 р/сут с интервалом 12 часов в течение 28 дней; пациентам группы 3 (n = 16) проводили монотерапию рекомбинантным интерфероном α-2b с антиоксидантным комплексом витаминов Е и С («Виферон®», суппозитории ректальные) по вышеописанной схеме.

Период наблюдения составил 6 месяцев с мониторингом клинико-лабораторных показателей, оценённых до лечения, через 1, 3 и 6 месяцев от начала терапии. До лечения группы были сопоставимы по ряду показателей.

Статистический анализ. Результаты исследования были структурированы с использованием Microsoft OfficeÒ Excel 2010 («Microsoft Corp.», Redmond, WA, USA). Статистическую обработку данных проводили с использованием статистического пакета Statistica ver.10.2 («StatSoft Inc.», Tulsa, OK, USA). Оценку соответствия распределения признаков закону нормального распределения проводили с применением критерия Shapiro-Wilk. В силу отсутствия у большинства показателей нормального распределения числовые данные представлены значением медианы (Q2 = Me), первым и третьим квартилями в формате Me [ Q1; Q3]. Различия числовых показателей между группами оценивали с помощью Mann-Whitney U test, значимость различий между значениями показателей на различных этапах исследования по сравнению с исходными значениями определяли с применением критерия Wilcoxon. Пороговый уровень значимости установлен на уровне p < 0,05 при α = 0,05.

Статистическая обработка результатов бактериологического исследования проведена с использованием пакета прикладных программ IBMÒ SPSS Statistics 26.0 («SPSS: An IBM Company», IBM SPSS Corp., Armonk, NY, USA). По данным о 52 пациентах рассчитаны частоты обнаружения (%) и 95% доверительные интервалы (95% ДИ), описательные статистики уровней обсеменённости (средние значения (M) с 95% ДИ, стандартные отклонения (± SD), медиана (Q2 = Me), минимум-максимум (min – max), межквартильный размах [ Q1; Q3]).

Результаты

У всех пациентов в СПЖ регистрировали различные варианты аэробно-анаэробных композиций микроорганизмов. Всего было выделено 27 таксонов микробиоты. Аэробный кластер был представлен 16 родами и / или видами, анаэробный — 11. Среди аэробных таксонов (табл. 1) во всех случаях регистрировали коагулазоотрицательные стафилококки (КОС). Спектр выделенных каузативных патогенов распределился по вектору Enterococcus spp. (44,3%) → Staphylococcus aureus (26,9%) → Enterobacteriaceae (13,4%). В анаэробном кластере микробиоты преобладали Eubacterium spp.

При оценке результатов лечения по шкале NIH-CPSI выявлено, что через 1 месяц терапии во всех группах отмечено снижение среднего значения суммы баллов со статистически значимыми различиями между группами 1, 2 и 3 (p < 0,05) (рис. 1). Через 1 месяц от начала терапии субъективные симптомы простатита снизились у пациентов группы 1 с 16,3 ± 2,5 до 8,3 ± 1,0 баллов (p < 0,05), через 3 месяца после завершения терапии данный показатель составил 6,8 ± 1,0, а через 6 месяцев он увеличился по сравнению с предыдущим до 7,8 ± 0,5 (р < 0,05).

В группе 2 изучаемый показатель до лечения соответствовал 16,1 ± 0,7, через 1 месяц — 7,3 ± 0,5, через 3 месяца — 7,2 ± 0,8 и к 6 месяцам снизился до 2,2 ± 0,2 баллов (р < 0,05). В группе 3 средний показатель суммы баллов до начала лечения составил 15,8 ± 1,2, через 1 месяц — 6,1 ± 0,5, через 3 месяца — 5,6 ± 0,8, а к 6 месяцам снизился до 2,6 ± 0,5 баллов (р < 0,05).

При оценке симптомов по шкале IPSS среднее значение суммы баллов до лечения в группе 1 составило 5,3 ± 1,0 балла, в группе 2 — 8,5 ± 1,0, а в группе 3 — 7,0 ± 1,0 баллов. Через 1 и 3 месяца изучаемый показатель снизился во всех группах. Однако к 6 месяцам наблюдения данный показатель в группе 1 имел тенденцию к росту (p > 0,05) — 3,1 ± 1,0 по сравнению с аналогичными показателями через 1 и 3 месяца, а в группах 2 и 3— к снижению до 0,9 ± 0,5 и 1,1 ± 0,5 баллов соответственно (p < 0,05) (рис. 2).

При анализе результатов микроскопического исследования СПЖ через 1 месяц от начала терапии среднее значение уровня лейкоцитов достоверно снижалось (p < 0,05) по сравнению с исходными данными только во группе 2. Через 3 месяца изучаемый показатель снижался во всех группах, а через 6 месяцев в группе 1 имел тенденцию к повышению, а в группах 2 и 3 — к снижению и соответствовал формально-нормативным (рис. 3).

При анализе средних значений уровня макрофагов у пациентов исследуемых групп выявлены разнонаправленные тенденции (рис. 4). В частности, в группе 1 исследуемый показатель достоверно снижался через 1 месяц (p < 0,05), оставаясь неизменным через 3 месяца (2,2 ± 0,2/х’) и к 6 месяцам достигал значений практически равнозначных таковым до лечения. Напротив, в группах 2 и 3 через 1 месяц изучаемый показатель увеличивался (p < 0,05), а через 3 и 6 месяцев — прогрессивно снижался.

По данным урофлоуметрии регистрировали улучшение максимальной скорости мочеиспускания (Q_max) через 1 и 3 месяца наблюдения во всех группах (рис. 5). Через 6 месяцев в группе 1 данный показатель незначительно снижался (p > 0,05), в группе 3 также снижался по сравнению с аналогичными показателями через 1 и 3 месяца, но был несколько выше исходных данных (p > 0,05). В группе 2 через 6 месяцев показатели Q_max были достоверно выше (p < 0,05) по сравнению с аналогичными в течение всего периода наблюдения. Несмотря на выявленные вариации, во всех точках наблюдения значения Q_max соответствовали формально-нормативным.

По данным ТрУЗИ показатель среднего значения объёма простаты имел тенденцию к снижению (p > 0,05) (рис. 6).

Обсуждение

ХРБП — заболевание, чаще встречающееся в молодом возрасте и в ряде случаев характеризующееся рецидивирующим течением. Данное состояние устойчиво к общепринятым в настоящее время терапевтическим опциям [14].

Кроме того, согласно литературным данным, рекомендуемое ЕАУ и РОУ антибактериальное лечение в качестве терапии 1-й линии является эффективным далеко не у всех пациентов [15][16].

Ведущими причинами снижения эффективности АБТ и рецидива заболевания являются как рост резистентности микроорганизмов к АБП, так и дисфункция иммунологических звеньев защиты простаты, которые в настоящее время усугубляются у пациентов с CОVID-19 в анамнезе. Известно, что одним из первоначальных направлений лечения CОVID-19 было применение длительной эмпирической комбинированной АБТ, которая явилась причиной роста резистентности микроорганизмов. Кроме того, вирус SARS-CoV-2 подавляет функциональную активность иммунологических звеньев многих органов и систем, что ведёт к активации персистирующих и оппортунистических инфекций, в том числе и в простате. Данные обстоятельства приводят к появлению мульти-резистентных и панрезистентных супербактерий и множества новых вариантов микст-инфекций, что является реальной угрозой для данной категории пациентов и, как следствие, поиска альтернативных методов лечения ХРБП [17].

Ранее оценивалась и была доказана эффективность комбинированной терапии рекомбинантного интерферона α-2b у пациентов с ХБП в сочетании с антибиотиками. Антибактериальная терапия хронического рецидивирующего бактериального простатита в сочетании с иммуноактивной терапией достигала клиническую эффективность до 70,9% [9].

В нашем исследовании изучалась эффективность рекомбинантного интерферона α-2b у пациентов с ХРБП и перенесённым СOVID-19 на фоне множественной антибиотикорезиситентности микроорганизмов, верифицированных в СПЖ. Нам удалось показать, что результаты лечения пациентов с ХРБП рекомбинантным интерфероном α-2b сопоставимы с результатами лечения антибактериальными препаратами. Кроме того, в нашем исследовании впервые доказана эффективность рекомбинантного интерферона α-2b как при монотерапии, так и в комбинации с АБТ.

Результаты исследования доказали, что терапия рекомбинантным интерфероном α-2b является эффективной, так как на её фоне отмечалась активация уровня макрофагов в СПЖ, а после завершения терапии регистрировали нормализацию показателей не только уровня лейкоцитов, но и количества макрофагов в СПЖ.

Заключение

Включение рекомбинантного интерферона α-2b c антиоксидантным комплексом (витаминами Е и С) в состав стандартной терапии ХРБП позволяет нормализовать у большинства пациентов как клинические, так и лабораторные показатели ХРБП. Применение данного препарата может являться одним из методов альтернативной терапии пациентов с данной патологией и перенесённым СOVID-19 на фоне множественной антибиотикорезиситентности микроорганизмов, верифицированных в СПЖ.