Сравнение прогностических факторов, влияющих на выживаемость пациентов с метахронными и синхронными метастазами почечно-клеточного рака

Введение

Прогресс в скрининге онкологических заболеваний привёл к увеличению числа пациентов, у которых рак почки выявляется на ранней стадии, но по-прежнему синхронные метастазы (СМ) обнаруживаются примерно у 15% пациентов при первичном обращении. При динамическом наблюдении после нефрэктомии у 20% пациентов возникают метахронные метастазы (ММ) [1][2]. Клетки СМ и ММ имеют различный генетический профиль, активность опухолевых клеток и опухолевую нагрузку, что может приводить к различным ответам на системную терапию [3][4][5]. Для локализованного ПКР были разработаны многочисленные прогностические модели и номограммы, основанные на сочетании оценки стадии опухоли, степени, подтипа, клинических признаков и т. д. Однако существует недостаточный уровень доказательности их рутинного использования. Гетерогенные характеристики пациентов с метастатическим раком почки (мПКР) затрудняют определение прогноза, что требует поиска новых прогностических факторов или их комбинаций в зависимости от особенностей самой метастатической болезни.

Цель исследования. Выявить прогностические факторы, влияющие на показатели выживаемости у больных с СМ и ММ у пациентов с мПКР.

Материалы и методы

Проведён ретроспективный анализ 934 пациентов с мПКР, получавших лечение в период с 2006 по 2020 год на базах Городской онкологической больницы № 62 г. Москвы и Городского клинического онкологического диспансера г. Санкт-Петербурга. У 862 (92,3%) больных первичное новообразование почки было удалено в различные сроки до начала системной терапии.

Системная химиотерапия. Системная терапия проводилась пятью основными группами препаратов — ингибиторами тирозинкиназы (наиболее часто применяемая группа), ингибиторами m-TOR, иммунотерапией (57 пациентов), цитокинами и ПХТ.

Чаще в 1-й линии терапии пациентам с мПКР назначали нексавар (283 пациента, 28,8%), сутент (221 пациент, 22,6%) и пазопаниб (160 пациентов, 16,3%). Системная терапия 1-й линии проводилась от 1 до 107 месяцев. Общий ответ на лечение составил 51,9%. Полный ответ зарегистрирован лишь у 1% пациентов, частичный регресс — у 8,5%, стабилизация — у 42,4% и прогрессирование — у 39,8%.

Терапию 2-й линии получали 667 пациентов, её длительность составила от 1 до 104 месяцев. Наиболее часто применяемыми препаратами были сутент (228 пациентов, 34,2%), нексавар (167 пациентов, 25%) и пазопаниб (102 пациента, 15,2%). При проведении 2-й линии терапии общий ответ был достигнут у 55,7% пациентов. Полный ответ зафиксирован в 0,6% случаев, частичный ответ — в 5,8%, стабилизация — в 49,4%, прогрессирование — в 36,4%, смерть — в 4,3%. Снято с учёта 22 (3,2%) пациента.

Системная терапия 3-й линии проведена 348 пациентам. Наиболее часто больные получали сутент (74 пациента, 21,4%), пазопаниб (72 пациента, 20,7%) и эверолимус (70 пациентов, 20,2%). Длительность терапии 3-й лини — от 1 до 83 месяцев. Полный ответ зафиксирован у 0,3% пациентов, частичный ответ — у 4,9%, стабилизация — у 54,0%, прогрессирование — у 33,3%, смерть — у 4,9%. Снято с учёта 9 (2,6%) пациентов.

4-я линия терапии проведена 138 пациентам. Тремя наиболее часто назначаемыми препаратами стали эверолимус (34 пациента, 24,6%), сутент и пазопаниб (по 28 пациентов, 20,3%). Длительность терапии составила от 1 до 47 месяцев. Частичный ответ отмечен у 7,2% пациентов, стабилизация — у 38,4%, прогрессирование — у 43,5%, смерть наступила в 8% наблюдений. Снято с учёта 4 (2,9%) пациента.

Системную терапию 5-й линии получали 49 пациентов. Пазопаниб в 5-й линии терапии получили 12 (24,5%) пациентов, эверолимус — 9 (18,4%) и сутент — 7 (14,4%). Терапия проводилась от 1 до 48 месяцев. Частичный ответ отмечен у 6,1% пациентов, стабилизация — у 40,8%, прогрессирование — у 51%. С учёта был снят один (2,1%) пациент.

23 пациента получали системную терапию 6-й линии, длительность которой составила от 1 до 31 месяца. Пазопаниб в 6-й линии терапии получили 6 (26,1%) пациентов, эверолимус, темсиролимус и нексавар — по 3 (13,0%) пациента. Стабилизация отмечена у 56,5% больных, прогрессирование — у 30,4%. Один (4,4%) пациент умер, с учёта снято двое (8,7 %) больных.

Протокол динамического наблюдения. Протокол динамического наблюдения включал лабораторные исследования и методы лучевой диагностики: общеклинические и биохимические анализы крови, коагулограмму, анализы мочи, электрокардиографию, фиброгастродуоденоскопию, УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза, сканирование костей, а также КТ лёгких и брюшной полости. В качестве прогностических факторов изучались прогноз по Heng и статус по ECOG, категория T и N, степень дифференцировки и гистопатологический тип опухоли, количество поражённых органов, а также лабораторные показатели.

Методы статистического анализа. Статистический анализ проводили с использованием пакетов программного обеспечения Statistica 10.0 («StatSoft Inc.», Tulsa, OK, USA). Показатели проверены на нормальность посредством тестов Shapiro-Wilk и Колмогорова-Смирнова. Сравнение времени жизни двух групп пациентов выполнено посредством построения кривых Kaplan-Meyer и таблиц дожития. Построение математической модели дожития (Proportional hazard (Cox) regression) для определения прогноза функции (времени) дожития определённой группы пациентов и степени влияния на неё признаков (предикторов), включённых в модель, в форме отношения шансов и его 95% доверительных интервалов. Частоту встречаемости события в группе исследовали с помощью критерия Pearson chi-square. Пороговым значением уровня значимости статистических критериев принято значение p < 0,05.

Результаты

Характеристики пациентов и их распределение по группам сравнения представлены в таблице 1.

Исходя из представленных кривых Kaplan-Meyer (рис. 1), 3-летняя ОВ больных с СМ и ММ составила 40,3 ± 1,7% и 82,5 ± 1,6%, 5-летняя ОВ — 18,8 ± 1,8% и 64,3 ± 1,9%, соответственно. Медиана ОВ при СМ — 25 месяцев, при ММ — 88 месяцев (p < 0,001).

3-летняя и 5-летняя ВБП с ММ больных составила 60,5 ± 1,6 % и 55,7 ± 1,5 %. У больных с СМ ВБП составляет всего 9 месяцев, медиана ВБП больных с ММ составила 60 месяцев (p < 0,001). Таким образом, имеются значимые различия как в ОВ, так и в ВБП в зависимости от времени возникновения метастазов.

Уровень гемоглобина ниже нормы и повышенный уровень СОЭ значимо чаще наблюдались у пациентов с СМ, в то время как у пациентов с ММ значимо чаще наблюдалось нормальное количество тромбоцитов и ЩФ. Кроме того, пациенты с СМ значимо чаще имели неблагоприятный прогноз по Heng и статус по ECOG, более высокую стадию T, низкую степень дифференцировки опухоли, гистологически — несветлоклеточные варианты карциномы, наличие лимфогенных метастазов и большее количество органов, поражённых гематогенными метастазами, то есть, с точки зрения общепринятых в онкологии факторов прогноза, они имели более неблагоприятный статус (табл. 2).

Результаты одно- и многофакторного анализов пропорциональных рисков по Коксу для ОВ суммированы в таблице 3. В одно- и многофакторном анализах только анемия и неблагоприятный прогноз по Heng были статистически значимыми прогностическими факторами в отношении ОВ больных с СМ и ММ. Также в однофакторном анализе установлено, что повышение СОЭ, тромбоцитов и ЩФ являлись статистически значимыми неблагоприятными прогностическими факторами ОВ группы СМ (р < 0,001).

Обсуждение

Прогностические оценки необходимы для разработки индивидуальных протоколов динамического наблюдения за пациентами и, возможно, в будущем для выбора адъювантной терапии. Благодаря активному развитию возможностей системной терапии при мПКР использование молекулярных маркеров позволяет повысить точность установленных прогностических моделей, но часто не имеет внешней, независимой валидации [6].

Пациенты с СМ в нашем исследовании по совокупности факторов имели худший прогноз и меньшую ОВ по сравнению с ММ, что отмечено и в других исследованиях [1][3][7]. Классификация метастазов по времени возникновения логично объясняет лучшую ОВ у пациентов с ММ: пациент изначально обременён лишь первичной опухолью, на которую направлены силы клиницистов, что позволяет адаптационно-компенсаторным реакциям организма перестроить метаболизм под потребности опухоли.

Различия в биологическом потенциале СМ и ММ были изучены с помощью иммуногистохимических маркеров [2], и к пациентам этих групп изначально следует относиться, как к двум разным прогностическим группам.

Так, S.H. Kim et al. (2019) изучали прогностические факторы у больных СМ и ММ и показали, что пациенты с СМ и неблагоприятным прогнозом по Heng имеют наименьшие показатели выживаемости, на которые влияет системная терапия и улучшает ВБП у пациентов с ММ промежуточного прогноза. При однофакторном анализе канцер-специфической выживаемости статистически значимыми прогностическими факторами являлись тип метастаза, гиперкальциемия, нейтрофилия, повышение ЛДГ и тромбоцитопения, при многофакторном — гиперкальциемия, нейтрофилия, повышение ЛДГ и тромбоцитопения. Также авторы в своём исследовании отметили, что различия в ОВ для СМ и ММ становятся статистически незначимыми при сравнении больных с неблагоприятным прогнозом по Heng [8]. S. Naito et al. (2020) продемонстрировали на основании анализа пяти независимых прогностических факторов (стадия Т, стадия N, наличие метастазов в головной мозг, уровень кальция в крови и соотношение нейтрофилов и лимфоцитов), что ни один из них не влияет на ОВ при наличии ММ, и факторы риска различны для СМ и ММ [9]. Анемия и нейтрофилия также считаются факторами, влияющими на ОВ, совместно с типом метастазов (СМ или ММ) без деления на группы [7].

Заключение

Прогностические оценки для пациентов с метастатическим ПКР, получающих системную терапию, используются регулярно, но имеют ограниченную точность. В нашем исследовании выявлены прогностические факторы у больных с СМ и ММ мПКР, влияющие на показатели выживаемости. Поиск новых факторов прогноза и их комбинаций с акцентом на особенности самой метастатической болезни позволят улучшить предикативность исходов и оптимизировать результаты системной терапии.