Влияние времени от установления диагноза до радикальной простатэктомии на онкологические результаты при раке предстательной железы высокого риска

Введение

Время до выполнения хирургического лечения при онкологических заболеваниях всегда было предметом активного обсуждения. Изменившаяся в последнее время концепция в отношении локализованных форм рака предстательной железы (РПЖ) позволила пересмотреть подходы не только к неагрессивным вариантам, но и к РПЖ высокого риска (РПЖ-ВР).

Несмотря на то, что отечественные стандарты подразумевают как можно более раннее оказание медицинской помощи онкологическим пациентам, в ряде ситуаций (социально-географические причины, необходимость коррекции сопутствующих заболеваний, нежелание пациента проводить лечение в момент выявления РПЖ, продолжительное лечение осложнений или воспалительного процесса после биопсии простаты и другие) выполнить это затруднительно. Сложившаяся в начале 2020 года эпидемиологическая ситуация обострила значение влияния интервала времени (ИВ) до начала лечения заболевания, которое было вынужденно отложено для многих пациентов. Более того, многие организации, такие как Европейская ассоциация урологов (European Association of Urology, EAU), Национальная всеобщая онкологическая сеть (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) и другие сформировали собственные рекомендации по тактике с пациентами с верифицированным РПЖ (в том числе и высокого риска) в условиях пандемии [1][2]. Тем не менее вопрос о влиянии интервала времени до начала лечения РПЖ на онкологические результаты чрезвычайно актуален.

Цель исследования. Оценить влияние интервала времени от постановки диагноза до радикального лечения больных раком предстательной железы на патоморфологические характеристики опухоли и отдалённые онкологические результаты.

Материалы и методы

Проведён ретроспективный анализ результатов лечения пациентов с РПЖ высокого риска, которым в период с 2001 по 2019 годы в трёх лечебных учреждениях г. Санкт-Петербурга (отделение онкоурологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, отделение онкоурологии ПСбГМУ им. И.П. Павлова, отделение урологии ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова) выполнено радикальное хирургическое лечение в объёме радикальной простатэктомии (РПЭ) с расширенной лимфаденэктомией.

Критерии включения. Все пациенты имели высокий риск прогрессирования вследствие как минимум одного из критериев: уровень ПСА > 20 нг/мл, группа ISUP 4 – 5 (сумма Глисона > 8), степень местной распространённости cT3a и выше. Стадирование проводили согласно стандартам ЕAU, актуальным на момент выявления заболевания. Критериями включения в исследование были морфологически подтверждённая аденокарцинома предстательной железы, локализованные и местнораспространённые формы, отнесённые по критериям NCCN к группе высокого риска прогрессирования [3], отсутствие региональных и отдалённых метастазов, отсутствие в анамнезе ранее терапии, проводимой по поводу рака простаты, возраст ≤ 75 лет, индекс Karnofsky > 70%, отсутствие активной сопутствующей патологии (включая второе онкозаболевание), полная информация о клиническом стадировании, лечебном этапе, результатах патоморфологического исследования биопсийного и послеоперационного материала, данные послеоперационного наблюдения в течение как минимум одного года. Из исследования исключены пациенты с метастатическим (отдалённые метастазы и/или поражение регионарных лимфоузлов) процессом, а также получившие с момента постановки диагноза до РПЭ лучевую терапию или системное лечение (гормональную, химиогормональную терапию).

Обследование до операции и стадирование. На этапе консультирования после обследования все пациенты были проинформированы со взятием согласия, что диагностика распространённости процесса и коррекция сопутствующей патологии при необходимости могут потребовать больше времени и увеличить ИВ до выполнения операции. Тактика и конфиденциальность данных соответствовали принципам Хельсинкской декларации. Стадирование и стратификацию в группу высокого риска проводили на основании объективного обследования (включая пальцевое ректальное исследование), лабораторных показателей (ПСА), данных биопсии (выполняли под трансректальным ультразвуковым контролем, взятием обычно 12 – 16 столбиков ткани из обеих долей простаты, семенных пузырьков) согласно системе классификации Международного общества уропатологов ( International Society of Urological Pathology, ISUP) пересмотров 2005, 2014 годов, данных лучевой диагностики (МРТ таза, КТ грудной клетки и брюшной полости, остеосцинтиграфия).

ИВ считали количество суток между выполнением биопсии простаты и выполнением РПЭ. В зависимости от ИВ пациенты были разделены на группы: получившие хирургическое лечение в течение 30 дней, в промежуток между 30 и 90 днями и более 90 дней.

Хирургическое лечение и патоморфологическая оценка препарата. Всем пациентам планировали выполнение лапароскопической радикальной простатэктомии (удаление предстательной железы, семенных пузырьков) без нервосбережения, с двухсторонней расширенной лимфаденэктомией (ЛАЭ) в ранее описанном объёме [4]. Все операции были выполнены одним из хирургов бригады, каждый из которых обладал на момент её выполнения опытом лапароскопичесих вмешательств (А.Н., С.П., С.Р.). Согласно рекомендациям [5], оценку патоморфологического материала проводили до начала лечения и после РПЭ.

Неблагоприятные патоморфологические изменения определяли как повышение агрессивности опухоли (по сравнению с биопсийным материалом), местнораспространённый процесс (pT3a) или инвазия в семенные пузырьки, позитивный хирургический край или наличие метастазов в регионарные лимфоузлы (pN1).

Режим наблюдения и оценки эффективности лечения. Динамику ПСА оценивали путём сравнения показателя до начала лечения, далее — ежемесячно до хирургического лечения, после него — через 1 месяц, далее — каждые 3 месяца до 2 лет, далее — каждые 6 месяцев. После РПЭ при достижении уровня ПСА < 0,2 нг/мл его дальнейший рост в виде двух последовательных повышений выше уровня более 0,2 нг/мл расценивали как биохимический рецидив (БХР).

Влияние времени с момента биопсии до радикальной простатэктомии определяли по разнице между группами неблагоприятных послеоперационных патоморфологических характеристик (ПХК, местная распространённость, сумма Глисона 8 и выше, метастатическое поражение региональных лимфоузлов), выживаемость без БХР, выживаемость без отдалённых метастазов, раковоспецифическая (РСВ) и общая выживаемость (ОВ).

Методы статистического анализа. Статистический анализ был проведён с использованием программы «GraphPad Prism» ver. 8.0.1 (“GraphPad Software Inc.”, LaJolla, CA, USA). Показатели подвергнуты анализу на нормальность распределения с помощью тестов Shapiro-Wilk и Колмогорова-Смирнова. Общая, раковоспецифическая и безрецидивная выживаемости (ОВ, РСВ и БРВ) оценены по методу Kaplan-Mayer с использованием log-rank-теста. Статистически значимым было принято значение p < 0,05. Для оценки достоверности различий анализируемых параметров в выборках были использованы следующие методы статистики: Pearson chi-square, тест Mann-Whitney, t-критерий Student, критерий Wilcoxon, поправка Bonferroni для множественных сравнений.

Результаты

За указанный период времени пролечено и соответствовало критериям включения в анализ 305 пациентов. Предоперационные характеристики пациентов во всех группах были сопоставимы по возрасту, уровню общего ПСА, степени дифференцировки (сумме Глисона) (табл. 1). Медиана наблюдения за пациентами в группе получивших лечение в течение менее 30 суток, 30-90 суток и более 90 суток составила соответственно 83,6 (67,9 – 110,2), 81,6 (63,5 – 107,3) и 77,5 (60,5 – 105,3) месяцев.

Основными причинами отсроченного получения лечения были социально-географические сложности (удалённое проживание и время оформления документации, невозможность госпитализации в связи с новой коронавирусной инфекцией), необходимость коррекции сопутствующих заболеваний, проведение неоадъювантной терапии, а также нежелание пациента проводить лечение в момент выявления РПЖ.

Ранние онкологические результаты лечения пациентов с РПЖ-ВР представлены в таблице 2. Основные морфологические характеристики не отличались между пациентами, имевшими время наблюдения от биопсии до хирургического лечения менее 30 суток и 30 – 90 суток (p > 0,05). Увеличение интервала времени до хирургического лечения свыше 3 месяцев не сказалось на патоморфологических характеристиках опухоли. При этом назначение адъювантной терапии было проведено у 63 (20,7%), частота лечения не различалась между группами.

Анализ Kaplan-Meyer показал, что 5-летняя выживаемость без БХР была 79,7 %, 67,8% и 52,5% среди пациентов с временем от биопсии до хирургического лечения соответственно меньше 30 суток, 30 – 90 и более 90 суток (рис. 1). Сравнение показателей РСВ и ОВ между пациентами, получившими лечение в разные сроки с момента биопсии, не показало разницы в выживаемости в зависимости от ИВ (рис. 2)

Обсуждение

Результаты первых работы, посвящённых вопросу срочности выполнения РПЭ, были противоречивыми. Так, в одной из первых работ, оценившей влияние ИВ на показатели выживаемости при раке простаты, показано, что среди 645 пациентов (позадилонная РПЭ с 1987 по 1997 годы) 10-летняя выживаемость без БХР была значительно выше у тех больных, которым была выполнена операция в течение первых 3 месяцев после биопсии простаты (74,6%) по сравнению с большим ИВ (61,3%, p < 0,05) [6]. Параллельно M.A. Khan et al. (2004) провели анализ результатов лечения группы больных, выполненный после длительного наблюдения (радикальное хирургическое лечение проводилось в 1989 – 1994 годы) за 926 пациентами после позадилонной РПЭ. При этом только 162 пациента были прооперированы в течение 60 дней после биопсии простаты. В группе пациентов, получивших лечение в первые 5 месяцев после установки диагноза 5- и 10-летняя выживаемость без БХР составили, соответственно, 89% и 87% (p < 0,04 в анализе с группой лечения в течение 5 месяцев после биопсии). Различий в выживаемости без БХР между пациентами, получившими лечение в разные сроки, выявлено не было. Тем не менее, в данной работе использовались отличающиеся от анализируемых в сегодняшние дни методы клинической оценки стадии, стратификации по группам риска и критерии патоморфологической оценки. Так, среди включённых в анализ пациентов и пролеченных в срок > 4 месяцев после биопсии было только трое (2%) с клинически местнораспространённым процессом (устанавливался только на основании данных пальцевого ректального исследования (ПРИ)), тогда как патоморфологически T3a и больше выявлялась у 40,6% больных [7].

В оценке влияния ИВ на результаты РПЭ D. Patt et al. (2020) показали, что во второй квартал 2020 года количество РПЭ уменьшилось приблизительно на 50% по сравнению с аналогичным периодом 2019 года [8]. В данном анализе не учитывается определение «интервал времени» и «отсроченное лечение», которое в разных исследованиях трактуется по-разному. Большинство авторов (в том числе и современных) расценивают ИВ в определении отсроченного лечения как 3 месяца [9][10], тогда как в некоторых работах этот интервал составлял 6 месяцев [11], а другие не имели пограничных значений, включая различные интервалы: фиксированные — ≤ 3, 4 – 6, 7 – 12, 12 – 26 и больше 26 недель [12] или непрерывно-переменные [13].

Среди работ, учитывающих используемые в настоящее время критерии высокого риска прогрессирования, принято оценивать как ранние результаты, такие как неблагоприятная патоморфология по сравнению с клиническими данными (повышение степени местной распространённости, агрессивности опухоли, частота ПХК, местной распространённости, инвазии в семенные пузырьки и pN+) и частота назначения адъювантного лечения, так и отдалённые онкологические показатели (выживаемость без БХР, РСВ, ОВ).

Изменение патоморфологических показателей в связи со временем до лечения — наиболее частая первичная конечная точка во многих исследованиях. Анализ результатов лечения 332 пациентов (РПЭ с 2014 по 2018 годы) показал влияние увеличения ИВ более чем на 3 месяца на большую частоту экстрапростатического распространения (pT3) (p = 0,04) [10], тогда как P. Patel et al. (2019) не выявили различий в каких-либо неблагоприятных патоморфологических результатах (ПХК, pT3 и выше, N+), если РПЭ выполняется с задержкой до 6 месяцев [14]. В нашем исследовании при выполнении РПЭ в срок более чем 3 месяца после биопсии отмечено повышение частоты положительного хирургического края по сравнению с теми, кто был прооперирован в первые 30 суток после постановки диагноза, однако различий по этому показателю среди получивших лечение в первые 30 суток и в 1 – 3 месяца после операции выявлено не было.

Наиболее неоднозначно ситуация выглядит с влиянием ИВ на вероятность развития БХР. Среди имеющихся на сегодняшний день в распоряжении исследований, несколько при РПЖ-ВР показали влияние времени между биопсией и РПЭ на частоту рецидива, однако единого мнения о его продолжительности нет. Среди показавших влияние ИВ на БХР наименьший период отмечен у M. Zanaty et al. (2018). В их работе, включившей в анализ 619 пациентов, только отнесённые к высокому риску прогрессировали по критериям D’Amico имели выше вероятность БХР при выполнении РПЭ более чем через 3 месяца с момента биопсии по сравнению с меньшим ИВ (p < 0,001) [13]. Значительно больший ИВ получен в исследовании N. Fossati et al. (2017): первые 12 месяцев с момента выполнения биопсии не повышают риск БХР, а после этого периода в группе высокого риска вероятность рецидива становится достоверно выше (HR = 1,02; p = 0,0005) [15]. В то же время в ряде современных работ не выявлено взаимосвязи ИВ между биопсией и лечением c риском БХР и РСВ [16]. Аналогичные результаты в этом исследовании показаны в отношении влияния времени до начала лечения на ещё один онкологический показатель — выживаемость без метастазов. Она также не различалась у тех, кто получил лечение в 3 месяца и более 3 месяцев после постановки диагноза, даже у пациентов с наиболее агрессивными опухолями (сумма Глисона 9 – 10): развития метастазов в течение 5 лет в этой подгруппе не отмечено, соответственно, у 81% и 71% (p = 0,9). По полученным нами данным, выполнение РПЭ в срок более 90 суток приводит к снижению безрецидивной выживаемости. При этом различий в онкологических результатах между теми, кто был прооперирован в течение 30 суток после выполнения биопсии и пролеченными в срок 1 – 3 месяца не выявлено.

Наши результаты не показали различий между РСВ и ОВ во всех трёх группах — прооперированных в течение месяца после установки диагноза, 1 – 3 месяцев и более чем 3 месяца. В то же время недавний системный обзор E. Laukhtina et al. (2021), включивший в анализ влияния времени до начала лечения на онкологические результаты 19 исследований, показал значимые различия в результатах исследований о влиянии интервала между биопсией и РПЭ на онкологические результаты. Авторами сделан вывод о том, что, несмотря на кажущееся безопасном наблюдением за пациентами с раком простаты высокого риска до 2 – 3 месяцев, нет единого мнения о допустимом ИВ, после которого можно с уверенностью говорить об ухудшении онкологических результатов [17].

Таким образом, большинство современных данных говорит о том, что, вероятно, риск нерешённых и приводящих к отсрочке лечения проблем (например, риск коронавирусной инфекции или нестабилизированной сопутствующей патологии) оказывает более выраженное влияние на выживаемость чем онкологические характеристики [18]. Кроме того, практически нет исследований, подтверждающих влияние ИВ на такие онкологические показатели, как РСВ и ОВ.

Влияние на ИВ могут оказывать методы исследования, которые используются в первичной диагностике неметастатического РПЖ относительно недавно, например, ПЭТ/КТ. Так, A.L. Nesbitt et al. (2020), проанализировав 332 случая обследования и лечения пациентов с РПЖ высокого риска выявили, что проведение первичного стадирования с использованием ПСМА и ПЭТ/КТ по сравнению с пациентами, у которых оценка распространённости проводилась по стандартной методике (КТ и остеосцинтиграфия), приводит к увеличению времени между биопсией и постановкой окончательного диагноза (47,1 ± 40,4 против 32,3 ± 22,9 дней; p < 0,01), однако в целом уменьшает время между биопсией и хирургическим лечением (109,5 ± 64,7 против 132,5 ± 70,8 дней, p < 0,01) [10]. В нашем исследовании с 2017 года 32 пациентам выполнена ПЭТ/КТ с 68Ga-PSMA или 11С-холином. При невозможности проанализировать по отдельности ИВ на этапе диагностики среднее общее время до выполнения РПЭ в группе РПЖ-ВР — 73,7 (от 18 до 179) дней при выполнении ПЭТ/КТ. Учитывая возможную пользу в принятии решения относительно лечебной тактики при выполнении ПЭТ/КТ пациентам с РПЖ-ВР [19], такой подход в диагностике распространённости процесса у этих пациентов представляется целесообразным.

Заключение

Время с момента выявления заболевания до хирургического лечения не является основным определяющим фактором при РПЖ. Тем не менее интервал времени от момента выполнения биопсии и получения гистологического заключения на проведение хирургического вмешательства должен составлять не более 3 месяцев. В случае превышения этого срока отмечается повышение частоты положительного хирургического края (по сравнению с теми, кто был прооперирован в первые 30 суток после постановки диагноза). Кроме того, выполнение РПЭ в срок более 90 суток приводит к снижению безрецидивной выживаемости. При этом не существует различий в онкологических результатах между теми, кто был прооперирован в течение 30 суток после выполнения биопсии и пролеченными в срок 1 – 3 месяца.

Таким образом, в случае РПЖ высокого риска интервал времени до 3 месяцев можно считать безопасным в отношении выявления менее благоприятных патоморфологических характеристик и выживаемости без БХР.