Выявление рака предстательной железы у мужчин молодого и среднего возрастов

Введение

Рак предстательной железы (РПЖ) занимает одну из лидирующих позиций среди онкологических заболеваний и причин смерти от рака среди мужчин всего мира (6,6% от общего числа смертей) [1]. Число диагностируемых случаев РПЖ среди всех типов рака составляет одну из ведущих позиций в 105 странах мира. В среднем 1 600 000 новых случаев РПЖ и 366 000 летальных исходов по причине развития этого заболевания ежегодно регистрируются повсеместно [2]. В регионах с высоким уровнем дохода (high income — HIC) констатированы наиболее высокие показатели заболеваемости этого злокачественного новообразования [3]. Показатель смертности от РПЖ в некоторых HIC регионах снижается, в то время как в странах со низким и средним уровнями дохода (low and middle income — LMIC) имеет тенденцию роста. Показатель заболеваемости РПЖ кратно возрастает у мужчин, меняющих место проживания из стран с низким уровнем риска развития этой патологии в страны с высоким риском [3].

Стратегия литературного поиска

Изучены публикации мировой научной литературы об эпидемиологии и распространённости РПЖ у мужчин молодого и среднего возрастов, полученные из баз данных PubMed, CrossRef и Scopus за 1997 – 2021 года. Использован сплошной поиск по ключевым словам.

Распространённость РПЖ в возрастных категориях

У российских мужчин РПЖ зачастую диагностируют после 60 лет [4]. По результатам наблюдений последних лет, случаи РПЖ становятся неслучайной находкой среди подростков старшего возраста и молодых людей до 50 лет. При этом заболеваемость РПЖ повсеместно увеличивается у пациентов 15 – 40 лет и имеет стабильные темпы роста в среднем на 2% в год с 1990 года (p < 0,01) [5]. В данной возрастной группе A. Bleyer et al. [5] (2020) диагностировали метастатическую форму заболевания в 6 раз чаще, чем у мужчин старшего возраста, а пятилетняя общая выживаемость пациентов с РПЖ в возрасте 40 – 80 лет составила 95 – 100%, в 20 – 29 лет — 50%, в 25 – 34 года — 80% [5].

В США в 2000 – 2015 годах зафиксированы случаи РПЖ у подростков 13 и 16 лет и, соответственно, рост заболеваемости среди мужчин в возрасте старше 30 лет (рис. 1A, 1B) [5]. У половины пациентов с диагнозом карциномы простаты в возрасте до 25 лет определена ранняя стадия РПЖ, у 9% больных в возрасте до 40 лет установлены отдалённые метастазы (в сравнении с 4% контингента пациентов более традиционного возраста — 40 – 80 лет). Доля мужчин с начальной стадией РПЖ была пропорциональна возрасту: от 50% в возрасте от 15 до 24 лет, 10% в возрасте от 25 до 29 лет, 6% в возрасте от 35 до 39 лет по сравнению с 2% мужчин в возрасте от 40 до 80 лет (рис. 1C).

Заболеваемость карциномой простаты, по данным Общества по надзору, эпидемиологии и конечным результатам (SEER) в 17 регионах США за 2000 – 2015 годы проиллюстрирована на рисунке: возрастной диапазон подростков и молодых людей (adolescents and young adults — AYA) выделен жёлтым цветом (1A) среди мужчин в возрасте от 10 до 84 лет; (1B) среди мужчин от 10 до 39 лет; (1C) в зависимости от степени заболевания на момент постановки диагноза у подростков и молодых людей (AYA), а также у мужчин старшего возраста.

Результаты многочисленных эпидемиологических исследований показали: наиболее низкий уровень заболеваемости РПЖ отмечен у жителей стран Центральной и Восточной Европы, а также в Азии. Показатель смертности от этого заболевания снизился у населения Японии и Израиля за 2007 – 2016 годы и одновременно возрос у жителей Таиланда, Кыргызстана и Узбекистана [6]. По данным международного агентства по исследованию рака (IARC), в 43 популяциях на 5 континентах за 24 года наблюдения мужчин в возрасте 45 – 54 лет показатель заболеваемости РПЖ не имел тенденции к снижению [7].

Таким образом, частота выявления РПЖ у мужчин до 50 лет продолжает возрастать, но причины данного явления пока не ясны: речь идёт об увеличении фактического риска развития патологии. Увеличение частоты скрининговых исследований ПСА, вероятно, привело к некоторому росту заболеваемости, что вполне естественно. Мужчины до 50 лет не составляют целевую группу тестирования ПСА, что приводит к снижению случаев выявления РПЖ у молодых, однако общий скрининг, вероятно, также не решит ситуацию. Необходимы альтернативные методы диагностики с особыми критериями выбора пациентов, во избежание гипердиагностики низко агрессивных форм опухоли и экономических трат.

Клинические особенности РПЖ в зависимости от возраста

В сравнении с ситуацией у пациентов традиционно старшего возраста (> 60 лет), большинство опухолей простаты у молодых мужчин выявляются в локализованных стадиях, с низким риском прогрессирования и с относительно редким вторичным поражением регионарных лимфатических узлов [8].

По результатам другого исследования, за 17-летний период наблюдения (в среднем за 79,6 месяца; от 4,5 до 98,2 месяцев) РПЖ диагностирован у 4 716 пациентов (в том числе, у 29 пациентов моложе 50 лет) [9]. У 26 (89,7%) человек гистологически верифицирована аденокарцинома, что составило 0,55% числа всех выявленных карцином: у 3 пациентов этой группы эмбриональная рабдомиосаркома и стромальная саркома. Средний возраст пациентов основной группы с впервые выявленным РПЖ составил 46,8 ± 2,8 года (39 – 50 лет). В ходе обследования средний объём простаты при трансректальном УЗИ (ТРУЗИ) оказался равным 29,33 ± 10,0 мл; у 9 пациентов при пальцевом ректальном исследовании обнаружены подозрительные участки в простате, у остальных патологических уплотнений выявлено не было. Наиболее часто выявлены симптомы нижних мочевых путей (СНМП) у 7 (29%) пациентов, боли в костях — у 3 (13%) и гематурия — у 3 (13%) мужчин (табл.). У 6 пациентов (23%) исследовательской группы определен семейный анамнез этой опухоли.

Результаты исследования S. Gupta et al. (2017) показали, что РПЖ с ранним началом (у мужчин моложе 55 лет) считается клиническим заболеванием, отличным от заболевания, диагностированного у мужчин старшего возраста [10].

В ряде крупных популяционных исследований продемонстрирована низкая выживаемость пациентов моложе 50 лет с распространённым РПЖ или с неопределённой стадией опухоли по сравнению с пациентами более старшего возраста: уровень ПСА у этих пациентов оказался ниже из-за наличия аденокарциномы простаты низкой степени дифференцировки [11]. Сделан вывод о том, что при низкодифференцированной карциноме простаты уровень ПСА не коррелировал со стадией опухоли. Пациенты с РПЖ высокой степени злокачественности (8 – 10 баллов по шкале Глисона) в возрасте 35 – 44 лет также имели более высокие шансы умереть по сравнению с пациентами 65 – 74 лет. Генетический компонент был также тесно связан с ранним развитием РПЖ.

Факторы, потенциально влияющие на развитие РПЖ

Важным фактором раннего развития РПЖ принято считать отягощённую наследственность с доминантой по мужской линии.

На сегодняшний день выявлены новые варианты этого заболевания, геномно ассоциированные с ПСА [13]. В двухэтапном исследовании D.J. Schaid et al. (2021) на первом этапе выявлены потенциальные аллели риска среди мужчин с РПЖ с отягощённой наследственностью (491 случай с РПЖ + 429 контрольных случая гиперплазии предстательной железы, ГПЖ). Мультифакторный анализ основывался на сумме баллов по шкале Глисона, размере опухоли, наличию метастазов, стадии опухоли, уровне ПСА на момент постановки диагноза, системном рецидиве и времени до смерти с момента первой диагностики ПСА. На втором этапе при использовании индивидуальной модели определен ряд генов: обнаружена роль активации генов, ассоциированных с ПСА, как известных (ATM, BRCA2, HOXB13, FAM111A, EMSY, HNF1B, KLK3, MSMB, PCAT1, PRSS3 и TERT), так и новых (PABPC1, QK1, FAM114A1, MUC6, MYCBP2, RAPGEF4, RNASEH2B, ULK4, XPO7 и THAP3) [13].

По результатам другого исследования установлено, что немаловажную роль в развитии РПЖ играют длинные некодирующие РНК (lncRNAs AC245100.4) [14]. Результаты показали, что экспрессия РНК была значительно повышена в тканях и клеточных линиях РПЖ. Чрезмерная экспрессия AC245100.4 заметно способствует пролиферации и миграции атипичных клеток тканей простаты, в то время как блокада данной РНК приводит к подавлению пролиферации и миграции клеток, что доказано с помощью двойного анализа окислительного фермента люциферазы и результатами РНК-иммунопреципитатного анализа.

Данные другого исследования утверждают заметную роль генов, кодирующих ферменты метаболизма эстрогенов, в прогрессии РПЖ (CYP17, CYP19, COMT, CYP1B1 иUGT1A1) [15]. Проведено исследование популяции пациентов африканского происхождения (Гваделупа: РПЖ, n = 498; ГПЖ n = 565 (контрольная группа) и Демократическая Республика Конго: РПЖ, n = 162; ГПЖ, n = 144) с высоким риском развития РПЖ. Это позволило выявить ассоциацию генов, кодирующих метаболизм андрогенов и эстрогенов с канцерогенезом РПЖ.

Международным консорциумом 62 медицинских центров из 20 стран мира проведён целевой скрининг РПЖ у мужчин с мутациями BRCA1/2 [16]. При обследовании 2 481 мужчин (791 — BRCA1-носители, 531 — BRCA1-контроль; 731 — BRCA2-носители, 428 — BRCA2-контроль) у 199 (8%) с показателем ПСА свыше 3,0 нг/мл. После выполнения 162 биопсий предстательной железы диагностированы 59 случаев РПЖ (18 носителей + 10 контрольных BRCA1; 24 носителя + 7 контрольных BRCA2), и 66% опухолей были определены в группы среднего или высокого риска прогрессирования. Прогностическая ценность положительного результата (positive predictive value — PPV) для биопсии с использованием порога ПСА 3,0 нг/мл при BRCA2 составили 48%, т.е. вдвое больше, чем PPV, о которых было озвучено ранее. У носителей BRCA2 наблюдались значительные различия при выявлении РПЖ среднего или высокого риска.

Результаты недавних исследований показали, что комбинация наследуемых факторов РПЖ с индексом качества окружающей среды (environmental quality index — EQI) усиливают воздействие каждого критерия риска развития опухоли [17]. Экзогенные факторы EQI имеют свойства вмешиваться и/или изменять такие биологические процессы, как экскреция и функция гормонов, воспаление, повреждение ДНК и подавление / гиперэкспрессия генов. Анализ доказал взаимосвязь факторов окружающей среды и темпов развития РПЖ (ДИ 34,84 – 53,54) с сопутствующей медикаментозной терапией, метаболическим синдромом и воспалительными заболеваниями органов мочеполовой системы.

Немаловажную роль для ранней диагностики РПЖ традиционно отводят особенностям диеты человека, связанных с повышенным содержанием в пище воспалительных факторов (IL-6, С-peptide) и гиперинсулинемической диетой, что сопровождается повышением уровня гликированного гемоглобина (Hb_A1C). Гиперинсулинемия и воспаление — два взаимосвязанных биологических пути, которые связывают диету с развитием РПЖ. По данным исследования за 28 лет наблюдения 41 209 мужчин, работавших в медицинских учреждениях, зарегистрированы 5 929 случаев РПЖ, из них 667 случаев — с летальным исходом [18]. Для каждого стандартного отклонения в диете с гиперинсулинемией риск прогрессирования РПЖ оказывался выше на 7% (HR: 1,07; 95% CI: 1,01 – 1,15), а риск смерти возрастал на 9% (HR: 1,09; 95% CI: 1,00 – 1,18). Диета с повышенным содержанием воспалительных элементов была связана с более низким риском развития распространённого РПЖ в модели с поправкой на возраст, однако не получено значимых взаимосвязей при корректировке питания и развития РПЖ в общей исследуемой популяции.

Некоторые данные свидетельствуют о клинически значимой зависимости риска развития карциномы предстательной железы с образом жизни пациента в любом возрасте и его питанием [19]. Предполагается роль катехинов зелёного чая, ликопина томатов и других продуктов, которые способны моделировать канцерогенные пути реакции на окислительный стресс. Омега-3-жирные кислоты, продукты с высоким содержанием насыщенных жиров, эллагитаннины в экстракте граната, продукты, содержащие изофлавоны, генистеин и дайдзеин, витамины и минеральные добавки, селен и много другое в той или иной степени оказывают влияние на развитие РПЖ.

Установлена связь уровня ПСА в группах молодых фертильных мужчин и у мужчин с бесплодием. В исследовании приняли участие 956 (90%) бесплодных и 102 (10%) фертильных мужчины [20]. У каждого из исследуемых анализировали уровни ПСА, половых гормонов и качественные показатели спермы: при бесплодии определены более высокие значения ПСА и, вероятно, более высокий риск развития РПЖ: уровень ПСА выше 1 нг/мл отмечен у 32% бесплодных vs 20% фертильных мужчин. У участников моложе 40 лет 176 (27%) уровень ПСА > 1 нг/мл; из них большая часть оказалась бесплодной (28% бесплодных vs 17% фертильных > p = 0,03).

У 1 782 мужчин проведён тест общего ПСА (t/ПСА) с дальнейшим расчётом отношения свободного ПСА (f/ПСА) к общему (f/tПСА) [21]. Через 30 лет наблюдения установлено, что риск смерти от РПЖ был значительно повышен при более высоком исходном уровне ПСА, коэффициент риска — 1,04 (95% доверительный интервал — 1,03 – 1,09). Авторы сделали вывод о целесообразности уменьшения частоты скрининга ПСА или полном прекращении назначения анализа ПСА у мужчин в возрасте 55 – 70 лет, если уровень ПСА составляет < 2,0 нг/мл и f/t ПСА ≥ 0,25.

Британскими исследователями [22] изучены результаты наблюдения 4575 случаев РПЖ за 5,6 лет, получены доказательства взаимосвязи расовой принадлежности с развитием онкологических процессов в клетках простаты, отношение рисков афроамериканской принадлежности к европейской — ¼ 2,61, 95% CI ¼ 2,10 – 3,24; азиатской к европейской — 0,62 (0,73 – 0,89).

Таким образом, вряд ли имеет смысл принимать во внимание единственный фактор, предрасполагающий к РПЖ. Необходим алгоритм ранней диагностики с учётом многофакторности развития патологии, с поправкой на возраст, факторы окружающей среды, привычки питания, сопутствующую патологию, наследственность, антропометрию, расовую принадлежность, индивидуальный морфогенетический профиль. В настоящее время скрининг рака предстательной железы у мужчин молодого возраста в государственном масштабе не проводится.

Заключение

Диагностика и лечение мужчин молодого возраста (моложе 50 лет) с РПЖ имеют важное медико-социальное и экономическое значение. Известен комплекс новых молекулярно-генетических и гистологических методов исследования, направленных на раннюю диагностику РПЖ, однако они не получили распространения в рутинной клинической практике. Прежде всего это связано с недостатком выборки среди мужчин молодого возраста, а также высокой стоимостью предлагаемых генетических исследований, что приводит к поздней диагностике опухоли у мужчин из высокой группы риска и, соответственно, к несвоевременному лечению.

Необходима разработка стандартизованных алгоритмов обследования на основе результатов молекулярно-генетических исследований в совокупности с антропометрическими, генетическими, экологическими, расовыми, диетическими и соматическими факторами индивида. Учёт этих факторов обеспечит своевременное выявление агрессивных форм карциномы простаты у мужчин молодого и среднего возрастов. В свою очередь это позволит сохранить трудоспособность мужского населения репродуктивного возраста и полноценно учесть медицинские расходы для обеспечения предстоящего лечебного процесса.