Брахитерапия I-125 и роботизированная радиотерапия — методы лечения пациентов с локализованным раком предстательной железы

Введение

Рак предстательной железы (РПЖ) остаётся одной из наиболее актуальных проблем современной онкологии, что связано с высоким уровнем распространённости данной патологии [1][2][3][4]. В России ежегодно увеличиваются уровни заболеваемости и смертности от РПЖ. Темп ежегодного прироста числа заболевших РПЖ мужчин является самым высоким среди всех злокачественных новообразований в России и составляет 87,7% за 10 лет (с 2008 по 2018 год). Так, в 2008 году было зарегистрировано 22 129 новых случаев РПЖ, показатель заболеваемости составил 33,69 на 100 тысяч мужчин [5][6][7][8][9]. А в 2018 году соответствующий показатель уже составлял 42 518 новых случаев РПЖ, заболеваемость — 62,43 на 100 тысяч мужчин. Неутешительным в Российской Федерации остаётся и показатель смертности от РПЖ. Так, если абсолютное число умерших в 2008 году составило 9 452 человека, то в 2018 году — 13 007, прирост составил 72,7% [9]. Около трети больных с впервые выявленным РПЖ относятся к группе высокого риска прогрессирования. В России доля больных РПЖ I-II стадии выросла с 37,6 до 56,0%, что, в свою очередь, позволяет всё большему числу пациентов выполнять радикальные методы лечения [10][11][12].

Низкодозная брахитерапия I-125 позволяет достичь высоких показателей биохимического контроля у пациентов с низким риском рецидива (Индекс Глисона < 6, ПСА < 10 нг/мл, T1c/T2b). Так, достижение 5-летней безрецидивной выживаемости отмечается у 98% пациентов данной группы [13][14][15][16][17][18][19]. Использование техники гипофракционированной стереотаксической лучевой терапии позволяет сократить время лечения до пяти сеансов при подведении суммарной дозы 35 Гр (92 изоГР) [20][21][22]. Анализ отдалённых результатов лечения показал, что 5-летняя канцерспецифическая выживаемость в группе низкого риска составила 97%, в группе среднего риска — 90,7%, в группе высокого риска ― 74,1%. Общая пятилетняя выживаемость составила 93%. Преимущества роботизированной радиотерапии — неинвазивность, безболезненность, высокая точность, максимальная доза в опухоли, минимизация дозы на здоровые ткани, кратковременность лечения, минимальные лучевые реакции и осложнения, возможность амбулаторного лечения [17][19][23][24][25][26][27].

Цель исследования: сравнить непосредственные, ближайшие и отдалённые результаты низкодозной брахитерапии I-125 и роботизированной стереотаксической радиотерапии у пациентов с локализованным раком РПЖ низкого и промежуточного риска прогрессии.

Материалы и методы

В настоящей работе оценены результаты лечения 296 пациентов с локализованным РПЖ, 208 из которых произведена брахитерапия I-125, а 88 мужчин пролечены методом роботизированной стереотаксической лучевой терапии. Пациентам со средним риском прогрессирования дополнительно назначали неоадьювантную гормонотерапию (НАГТ) аналогами лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) сроком на 4 - 6 месяцев. Пациенты с низким риском прогрессирования получали только лучевые методы лечения. Таким образом в зависимости от метода лечения в исследовании сформировано две группы и четыре подгруппы пациентов (рис. 1).

Средний возраст пациентов в группе внутритканевой лучевой терапии составил 61,4 ± 2,4 года, в группе роботизированной стереотаксической радиотерапии — 66,4 ± 3,4 года (р > 0,05). Группы пациентов были сопоставимы по стадии заболевания (в соответствии с международной классификацией «ТNМ») и морфологическим характеристикам опухоли. Так стадия Т2аN0М0 установлена 47% пациентам I группы и 52% — II группы, стадия Т2вN0М0 выявлена у 53 и 48% мужчин I и II групп соответственно. В I группе аденокарцинома предстательной железы с индексом Глисона 6 (3 + 3) диагностирована у 83% пациентов, во второй группе — у 79% пациентов. Индекс Глисона 7 (3 + 4) верифицирован у 17 и 21% мужчин I и II групп соответственно.

В группах были изучены непосредственные результаты брахитерапии I-125 и роботизированной радиотерапии. Ближайшие результаты лучевых методов оценены в динамике по уровню общего ПСА, объёму предстательной железы, количеству остаточной мочи, изменениям суммы баллов по международной шкале I-PSS. Отдалённые результаты лечения пациентов изучали путём сравнения общей, безрецидивной (ПСА-рецидив), а также онкоспецифической выживаемости. Проанализированы результаты пятилетней выживаемости.

Низкодозная брахитерапия I-125. Внутритканевую лучевую терапию I-125 проводили под ультразвуковым контролем. Во время предварительного планирования и последующей имплантации источников, содержащих I-125 суммарная очаговая доза (СОД) на простату составляла не менее 145 Гр. Длительность операции — 60 – 120 минут. На сутки устанавливали уретральный катетер, после его удаления у всех пациентов восстановлено самостоятельное мочеиспускание.

Роботизированная стереотаксическая радиотерапия. Для проведения предварительного планирования пациентам под ультразвуковым контролем, трансректально в ткань предстательной железы устанавливали три рентгенконтрастных маркера. При этом для прецизионного планирования и последующего лечения необходимое расстояние между соседними маркерами было равно 20 мм, угол межу метками — 15^о. Перед проведением роботизированной радиотерапии пациентам проводили противовоспалительную терапию продолжительностью 7 − 10 дней, после чего создавали 3D модель и топометрию органов малого таза: предстательной железы, мочевого пузыря, прямой кишки. Стереотаксическую лучевую терапию проводили на аппарате «Кибернож», мощность облучения — 6 Мэв. Лучевую терапию проводили в режиме гипофракционирования, разовая очаговая доза (РОД) составляла 7 Гр, СОД — 35 Гр.

Методы статистического анализа. Обработку данных проводили с помощью пакета лицензионных прикладных статистических программ SPSS 15.0 (Statistical Package for the Social Sciences 15). Для сравнительной оценки ближайших результатов лечения использовали непараметрические тесты — U тест по методу Манна и Уитни; тест Уилкоксона. Оценку выживаемости в группах проводили путём построения таблиц дожития и кривых по методу Каплана-Майера. Для сравнения показателей выживаемости в группах использовали критерии Log Rank (Mantel-Cox), Breslow (Generalized Wilcoxon), Tarone-Ware. Различия считали значимыми при p < 0,05.

Результаты

Непосредственные результаты лечения. Во время проведения брахитерапии I-125 интраоперационных осложнений не зафиксировано. После имплантации источников I-125 у 8,54% пациентов имела место макрогематурия, которая была купирована гемостатической терапией. Послеоперационный койко-день составлял от 2 до 3 дней. В 16,6% случаях стереотаксической лучевой терапии диагностирован лучевой цистит 1 степени, у 4% пациентов — ректит 1 степени.

Ближайшие результаты лечения. Исходный уровень общего ПСА до проведения брахитерапии I-125 в подгруппе Ia составлял 1,2 нг/мл, в подгруппе Ib — 8,3 нг/мл. Через 3 месяца после лечения уровень ПСА в подгруппах снизился до 1,2 и 1,3 нг/мл соответственно, через 6 месяцев — до 1,0 и 1,1 нг/мл. Через 9 и 12 месяцев уровень ПСА в подгруппе Ia составлял 0,99 и 0,93 нг/мл, в подгруппе Ib через год после окончания лечения ПСА соответствовал 1,1 нг/мл.

До проведения стереотаксической радиотерапии в подгруппе пациентов получивших НАГТ уровень ПСА составлял 4,5 нг/мл, в подгруппе IIb ― 7,5 нг/мл. Через 3 месяца после окончания лечения показатели ПСА снизились до 0,8 и 1,4 нг/мл; через 6 месяцев — до 0,7 и 1,0 нг/мл, через 12 месяцев — до 0,5 и 0,8 нг/мл соответственно в подгруппах IIa и IIb (рис. 2).

Объём предстательной железы до лечения в подгруппе Ia в среднем составлял 29 см³ , в подгруппе Ib — 34 см³. Через 3 месяца после брахитерапии I-125 объём простаты в подгруппе Ia равнялся 34 см³, в подгруппе Ib — 35 см³. Через 6 месяцев объём предстательной железы соответствовал 34 и 33 см³, через 12 месяцев — 32 и 36 см³ в подгруппах соответственно.

До лечения методом стереотаксической радиотерапии в сочетании с НАГТ объём предстательной железы в среднем составлял 37 см³. Через 9 месяцев после лечения объём простаты в данной подгруппе не превышал 34 см³, через 12 месяцев — составлял 36 см³. Перед проведением радиотерапии в подгруппе IIb объём предстательной железы равнялся 24 см³, при оценке в динамике в течение года — не превышал 37 см³ (рис. 3).

Всем пациентам для уменьшения инфравезиальной обструкции были назначены альфа-блокаторы. Перед проведением брахитерапии I-125 объём остаточной мочи в подгруппах пациентов соответствовал 10 и 20 мл. Через 3 месяца после лечения остаточная моча была зафиксирована в объёме 48 и 46 мл, через 6 месяцев — в объёме 50 и 43 мл соответственно. Через 9 месяцев этот показатель в подгруппах был равен 40 и 39 мл. Через год объём остаточной мочи в подгруппах был сопоставим — 30 мл.

Перед проведением стереотаксической лучевой терапии у пациентов подгруппы IIa объём остаточной мочи составлял 34 мл, в подгруппе IIb — 40 мл. Через 3 месяца количество остаточной мочи в подгруппах равнялось 41 и 38 мл, через 6 месяцев — 40 и 49 мл, через 9 месяцев — 37 и 24 мл. Через год после проведённого лечения объём остаточной мочи в подгруппах — 38 и 20 мл (рис. 4).

Исходный суммарный бал по шкале I-PSS в подгруппе Ia в среднем составлял 13, в подгруппе Ib — 12. Через 3 месяца сумма баллов в подгруппах — 12 и 18, через 6 месяцев показатель сопоставим — 13 баллов; через 9 месяцев — 12 и 17 баллов. Через 12 месяцев все пациенты имели слабо или умеренно выраженную симптоматику нарушения мочеиспускания, что соответствовало в среднем 10 и 11 баллам по шкале IPSS в подгруппах.

В подгруппах стереотаксической лучевой терапии исходные симптомы нижних мочевых путей составляли 8,5 и 8 баллов по шкале I-PSS. Через 3 месяца после лечения степень выраженности инфравезикальной обструкции в обеих подгруппах увеличилась до 12 баллов. Через 6 месяцев в подгруппе IIa суммарный балл I-PSS снизился до 8, в подгруппе IIb — составил 13 баллов. Через 9 месяцев количество баллов в подгруппах 7,5 и 11 соответственно. Через год I-PSS не превышал 8 баллов в обеих подгруппах (рис. 5).

Отдалённые результаты лечения. После проведённых комплексных методов лечения одногодичная общая выживаемость составила 100% в группах, пятилетняя общая выживаемость 97,2 и 100% соответственно.

Безрецидивная одногодичная выживаемость составила 92,2% среди пациентов получавших НАГТ в сочетании с брахитерапией I-125 и 98,9% в подгруппе НАГТ со стереотаксической лучевой терапией. Пятилетняя безрецидивная выживаемость равнялась 73,96 и 96,6% соответственно.

Одногодичная онкоспецифическая выживаемость в группах 98,8% (брахитерапия I-125) и 100% (стереотаксическая радиотерапия), пятилетняя онкоспецифическая выживаемость 93,11 и 100% соответственно.

В подгруппах пациентов без НАГТ общая одногодичная выживаемость — 100%, пятилетняя выживаемость — 98,5% (брахитерапия I-125) и 100% (стереотаксическая радиотерапия). Безрецидивная одногодичная выживаемость — 96 и 100%, пятилетняя безрецидивная выживаемость — 82,96 и 88,8% соответственно.

Одногодичная онкоспецифическая выживаемость после брахитерапии и стереотаксической лучевой терапии — 100%, пятилетняя онкоспецифическая выживаемость — 97,03 и 100% (рис. 6, 7).

Обсуждение

Представленные методы лечения локализованного рака предстательной железы являются безопасными и эффективными, результаты при этом сопоставимы, следовательно, являются альтернативными. Внутритканевая лучевая терапия проводится в условиях стационара, тогда как стереотаксическая лучевая терапия проводится и в амбулаторных условиях.

Сочетание радиотерапии с НАГТ, при оценке эффективности лечения не отразилось на показателях ближайших результатов лечения. После стереотаксической лучевой терапии уровень ПСА значительно уменьшается через 3 месяца после лечения практически у 90% пациентов. После внутритканевой лучевой терапии уровень ПСА уменьшается, достигая надира к 6-му месяцу после лечения. Динамика изменения объёма предстательной железы после лечения отражается на качестве мочеиспускания пациентов, что подтверждается оценкой показателей объёма остаточной мочи и шкалы I-PSS.

При анализе отдалённых результатов лечения наиболее низкие показатели безрецидивной выживаемости продемонстрированы в подгруппе пациентов, получавших комплексное лечение в виде неоадьювантной гормонотерапии с брахитерапией I-125. При этом показатели пятилетней онкоспецифической выживаемости сопоставимы, наилучшие показатели, соответствующие 100%, отмечены после роботизированной стереотаксическая радиотерапии.

Заключение

Лучевые варианты лечения пациентов с локализованным раком предстательной железы являются безопасными. Использование неоадьювантной гормонотерапии существенно не влияет на уменьшение объёма предстательной железы и, как следствие, не улучшает показатели уродинамики. Отдалённые результаты лечения в группах сопоставимы, высокие показатели онкоспецифической пятилетней выживаемости свидетельствуют об эффективности представленных лучевых методов лечения больных с локализованным раком предстательной железы низкого и среднего риска прогрессии.