Прогнозирование результатов однократной эндоскопической коррекции пузырно-мочеточникового рефлюкса с использованием декстраномера гиалуроновой кислоты. Выбор оптимальной прогностической модели

Ведение

Пузырно-мочеточниковый рефлюкс (ПМР) является распространённой патологией мочевых путей у детей с оценкой частоты встречаемости заболевания около 1%. Открытая реимплантация мочеточника обладает высокой эффективностью, однако сопровождается высокой травматичностью и длительным пребыванием в стационаре. Несмотря на более низкую эффективность, по сравнению с реимплантацией эндоскопическая коррекция (ЭК) ПМР с использованием различных объёмообразующих субстанций получила широкое распространение в связи с минимальной инвазивностью [1][2]. В настоящее время в литературе имеются работы, посвящённые прогнозу исхода ЭК, основанные на статистическом многомерном анализе влияния различных факторов на результаты ЭК [3]. Вместе с тем одним из факторов, который влияет на качество статистического многомерного анализа, является возможность нарушения биологическими системами гипотез, основанных на математических моделях, когда есть сложные взаимодействия между переменными. К другим факторам можно отнести случаи, когда непрерывные переменные не подчиняются нормальному закону распределения или когда переменные бинарные или интервальные по своей природе. Это ограничивает использование линейного регрессионного анализа для построения прогностических моделей. В таких случаях прогностические модели, использующие логистическую регрессию или искусственную нейронную сеть (ИНС), являются более адекватными [4]. Так А. Serrano-Durba et al. [5] и позже I. Seckiner et al. [6] использовали логистическую регрессию и ИНС для прогнозирования результатов ЭК с хорошим качеством предсказательности на исторических данных. Вместе с тем в работе I. Seckiner et al. [6] отсутствует проспективный анализ качества прогностической модели по результатам, полученным в других клиниках.

Безусловно, использование в клинической практике качественной прогнозной модели поможет ответить на вопрос о том, с какой вероятностью будет получен положительный результат при использовании ЭК, что в конечном счёте будет способствовать выбору наиболее эффективного метода лечения для пациента с ПМР.

Целью исследования являлось изучение возможности прогнозирования результатов однократной ЭК с декстраномером гиалуроновй кислоты (ДГК) и выбор оптимальной прогностической модели, базирующейся на непараметрической логистической регрессии и искусственной нейронной сети.

Материалы и методы

Для оценки возможности прогноза результата однократной эндокоррекции ПМР у пациентов детского возраста и выявления клиникорентгенологических предикторов, влияющих на результат ЭК, выполненной методом STING, проведено ретроспективное клиническое исследование. Критерии включения: дети с первичным ПМР I – IV степени в соответствии с классификацией Международного комитета по изучению рефлюкса. Критерии исключения: первичный ПМР V степени (рефлюксирующий мегауретер); уретероцеле; вторичный ПМР на фоне нейрогенного мочевого пузыря, уретральных клапанов, экстрофии мочевого пузыря; ранее перенесённые открытые, лапароскопические или эндоскопические операции на мочевом пузыре и дистальном отделе мочеточника.

В исследование включены 582 пациента с ПМР в возрасте от 2 месяцев до 16 лет (медиана – 44 [ 19,8; 85,3 ]), которым выполнена ЭК с использованием в качестве объёмообразующего препарата ДГК, который имплантировали методом STING. Мальчиков было 192 (33%), девочек – 390 (67%). Односторонний рефлюкс наблюдали у 381 пациента (65,5%), двусторонний – у 201 (34,5%). Всего были прооперированы 783 мочеточника. В 62 (7,9%) случаях наблюдали полное удвоение мочеточников.

Протокол обследования пациентов с ПМР включал лабораторные тесты, ультразвуковое исследование органов мочевой системы, микционную цистоуретрографию с расчётом индекса дилатации мочеточника (ИДМ), который рассчитывали, как отношение дистального диаметра мочеточника к высоте третьего поясничного позвонка (рис. 1) и статическую нефросцинтиграфию. У детей, приученных к туалету, изучали дневник мочеиспусканий и выполняли урофлоуметрию с контролем остаточной мочи, при наличии признаков дисфункции проводили комплексное уродинамическое обследование. При наличии дисфункции мочевого пузыря применяли консервативную терапию, ЭК выполняли только после нормализации функции нижних мочевых путей.

Показанием к хирургическому лечению служило рецидивирующее течение пиелонефрита на фоне антибактериальной профилактики, появление новых почечных рубцов, по данным нефросцинтиграфии, а также предпочтение родителей.

Всем пациентам, перенёсшим ЭК, были выполнены контрольные ультразвуковые исследования и микционная цистоуретрография через 6 месяцев после вмешательства. Успешным результатом считали полное разрешение ПМР. Общая эффективность однократной ЭК составила 64,9%. Результаты однократной ЭК у включённых в исследование пациентов представлены в таблице 1.

Методы статистического анализа. Для сравнения качественных переменных использовали критерий χ2, а для непрерывных переменных, имеющих распределение отличное от нормального, – непараметрические методы статистики. Для измерения согласованности оценки степени ПМР между клиниками использовали коэффициент Каппа-Коэна.

Для прогнозирования результатов ЭК применяли регрессионную модель (логистическая бинарная регрессия) и многослойную искусственную нейронную сеть (многослойный перцептрон) с двумя скрытыми слоями и сигмоидной функцией активации нейронов. Обучающая выборка ИНС включала 70% активных данных, отобранных случайным методом. Использовали интерактивный метод обучения, который наиболее подходит для наборов данных со связанными предикторами. Искусственную нейронную сеть строили многократно до появления стабильных результатов значимости каждого предиктора и после этого оценки синаптических весов нейронов НИС сохраняли в XML файле для использования с целью скоринга. В качестве предикторов выбраны возраст и пол пациентов, степень ПМР и наличие удвоения мочеточников. Переменные пол и удвоение мочеточника были кодированы: мальчик – 1, девочка – 0, удвоение есть – 1, удвоения нет – 0. Выходную переменную «результат» кодировали как 0 – результата нет и 1 – результат есть. Выбор этих предикторов обосновывался наиболее частым их использованием при прогнозировании результатов лечения ПМР, по данным литературы и обнаруженным их влиянием на результат однократной ЭК (табл. 1) Построение моделей было выполнено на данных всех трёх клиник с акцентом проверки основных моделей ИНС и ЛР, по данным референтной клиники на дополнительных двух учреждениях.

Предикторную модель применяли для прогнозирования результатов ЭК в двух клинических учреждениях Российской Федерации, в которых использовали аналогичную технику ЭК ДГК. Точность прогноза определяли методом вычисления площади под ROC-кривой. Для расчётов применяли пакет программ IBM SPSS Statistics 22 (модули SPSS Regression Models и SPSS Neural Networks).

Результаты

При одновариантном регрессионном анализе установлена статистически значимое влияние выбранных предикторов на результат однократной ЭК (табл. 2).

При включении в модель множественной логистической регрессии всех объясняющих переменных обнаружено, что переменные пол, возраст и удвоение были статистически незначимы (табл. 3). При построении окончательной модели множественной ЛР использовали отбор переменных методом Вальда, при этом на каждом шаге отбора определяли процент корректного прогноза, чувствительность и специфичность модели. Оказалось, что наилучшее качество модели было при использовании ИДМ как единственного предиктора (табл. 3). Модель имела 71,3% верного прогноза с чувствительностью 70,7% и специфичностью 66,3%, площадь под ROC-кривой составила 0,7 (ДИ 0,63 – 0,78, p ˂ 0,001).

При использовании ИНС сеть расценила индекс дилатации мочеточника, степень ПМР и удвоение как наиболее важные предикторы (нормализованная важность 100%, 92,3% и 49,4% соответственно). Результат прогноза с использованием ИНС показал 74,5% верных отнесений, с площадью под ROC кривой 0,77 (ДИ 0,67 – 0,65, p ˂ 0,001), чувствительностью и специфичностью равной 85,5% и 65,3%.

При сравнении выборок из двух независимых клиник с выборкой из референтной клиники, по данным которой были построены прогностические модели, отмечены статистически значимые различия некоторых переменных (табл. 4). В референтной клинике, где ЭК выполняли у детей более старшего возраста, имелись статистически значимые различия в распределении частот по степени ПМР и общей эффективности ЭК в сравнении с клиникой 2, а также и в результатах операции при ПМР III степени как с клиникой 1, так и с клиникой 2.

Учитывая, что в клиниках использовали одинаковую технику ЭК, различная интерпретация степени тяжести ПМР могла лежать в основе обнаруженных различий в эффективности операций.

Для того, чтобы выяснить имелась ли несогласованность оценки степени ПМР, оперирующими хирургами была изучена интерпретация 80 микционных цистоуретрограмм. Оказалось, что в 42,9% имелась несогласованность оценки степени ПМР. Обнаружена слабая согласованность между референтной клиникой и клиникой 1 (коэффициент Каппа-Коэна 0,26), а согласованность оценки степени ПМР между референтной клиникой и клиникой 2 можно было оценить как умеренную (коэффициент Каппа-Коэна 0,61).

При использовании метода множественной регрессии для клиник 1 и 2 с использованием метода Вальда для отбора переменных в окончательную модель было установлено, что для клиники 1 в модель включены такие переменные, как ИДМ, возраст и удвоение. Модель показала 69% правильного прогноза с площадью под ROCкривой 0,7 (p ˂ 0,001, ДИ 0,6 – 0,8). Для клиники 2 в модель были отобраны переменные ИДМ и степень ПМР. Регрессионная модель показала 72% правильного прогноза с площадью под ROCкривой 0,8 (ДИ 0,7 – 0,9, p ˂ 0,001).

Использование ИНС для клиники 1 показало, что так же, как и в референтной клинике, нейронная сеть отнесла к наиболее значимым предикторам ИДМ (100%) и степень ПМР (78,5%). По данным ROC-анализа, модель показала хорошее качество (AUC = 0,72, ДИ 0,7 – 0,8, p ˂ 0,001) с правильным прогнозом в 69%, с чувствительностью и специфичностью 91% и 30,2%. Для клиники 2 ИНС правильно спрогнозировала результат ЭК в 78% оперированных мочеточниках, при этом к наиболее важным предикторам были отнесены ИДМ и степень ПМР (100% и 94%, соответственно). Модель имела чувствительность 70% и специфичность 82%, с площадью под ROCкривой 0,8 (ДИ 0,7 – 0,9; p ˂ 0,001). Интересно, что использование сохранённых синаптических весов нейронов, по данным референтной клиники, для прогнозирования результатов ЭК в других клиниках правильно предсказывало результаты как для клиники 1 (70% правильного прогноза, p ˂ 0,001, чувствительность 90,5% и специфичность 40,5%, AUC = 0,7; p ˂ 0,001, ДИ 0,6 – 0,7), так и для клиники 2 (72% правильного прогноза, p ˂ 0,001, чувствительность 77% и специфичность 68%, AUC = 0,73; p ˂ 0,001, ДИ 0,6 – 0,8). Таким же образом сохранённые коэффициенты логистической регрессии, полученные по данным референтной клиники, правильно прогнозировали результаты ЭК как для клиники 1 (70% правильного прогноза, p ˂ 0,001, чувствительность 90,1% и специфичность 33,3%, AUC = 0,64; p ˂ 0,001, ДИ 0,6 – 0,7), так и для клиники 2 (71,6% правильного прогноза, p ˂ 0,001, чувствительность 75% и специфичность 69,1%, AUC = 0,7; p ˂ 0,001, ДИ 0,63 – 0,82).

Обсуждение

В настоящее время ЭК у детей с использованием различных объёмобразующих субстанций рассматривается многими хирургами как метод выбора начального лечения детей с ПМР [7][8]. Основываясь на мета-анализе J. Elder et al. [9], можно констатировать довольно широкий диапазон (от 50% до 85%) суммарной эффективности однократной ЭК, публикуемый авторами, работы которых были включены в исследование. Позже, J. Routh et al. [10] опубликовали системный обзор результатов лечения ПМР с использованием ДГК. Из 47 исследований 3 являлись рандомизированными, проспективными были 7, а остальные носили характер ретроспективного обзора. Авторами также отмечена значительная гетерогенность в публикуемых результатах, общая эффективность ЭК варьировалась от 42% до 92%. Вероятными источниками гетерогенности в публикациях, посвящённых результатам ЭК, могут быть различные критерии оценки эффективности, размер выборки и её репрезентативность, а также варианты анатомии уретеровезикального сегмента и хирургический опыт авторов публикаций. Тем не менее, в представленных мета-анализах авторы отмечают, что, несмотря на значительную вариабельность в результатах ЭК, имелась общая тенденция негативного влияния степени ПМР на полученные результаты вмешательства. Вместе с тем отмечалась гетерогенность не только в общих результатах по выборкам, но и в подгруппах, сформированных в зависимости от степени ПМР в соответствии с международной классификацией. Таким образом можно предположить другой источник гетерогенности, который может быть обусловлен различной интерпретацией степени тяжести ПМР.

Так, исследование, проведённое А. Shaeffer et al. [11] показало, что среди опрошенных специалистов, имеющих опыт в диагностике ПМР у детей, имелась только 59%-ная согласованность в оценке степени рефлюкса. Интересно, что, по данным B.B. OʼNeil et al. [12], при опросе детских урологов в 29 – 35% степень ПМР утяжелялась, что могло приводить к чрезмерно активному лечению пациентов. Таким образом, можно предположить, что прогнозирование результатов лечения, базирующееся на качественной оценке тяжести ПМР, имеет субъективный характер и может значительно влиять на надежность статистики. Это было подтверждено и нашим исследованием.

В последние годы в литературе появилось понятие «дилатирующий» ПМР. Дилатация мочеточника рассматривается как фактор возможного прогнозирования результатов консервативного или эндоскопического лечения рефлюкса. В 2008 году I. Argibay et al. [13] разделили степень дилатации мочеточника качественно (нормальный диаметр, дилатация средняя и тяжёлая) и показали, что результат ЭК при III – IV степени рефлюкса зависел от степени дилатации сильнее, чем от степени ПМР. Однако такая стратификация не может быть достаточно объективной, так как основана на субъективной оценке степени расширения мочеточника. В дальнейшем с целью объективизации степени дилатации мочеточника был предложен индекс, который рассчитывался как отношение диаметра мочеточника в тазовом отделе к высоте поясничного позвонка [14]. Это позволило избежать субъективных свойств качественной оценки степени уретерэктазии. Интересно, что в исследовании T. Helmy et al. [15] дилатация мочеточника была единственным статистически значимым фактором риска исхода ЭК. Вполне вероятно, что степень дилатации мочеточника может отражать тяжесть декомпенсации уретеровезикального сегмента и, возможно, влиять на результат ЭК.

В работах U. Altug et al. [16] и F. Alizadech et al. [17] показано, что конфигурация устья в виде ямки для гольфа или подковы отрицательно влияла на результаты ЭК. Необходимо отметить, что приведённые выше предикторы не теряли своей значимости в зависимости от метода инъекции (HIT или STING) или вида объёмообразующего материала [18][19].

Большинство исследований, посвящённых прогнозированию результатов ЭК, основаны на традиционной статистике и обычно используют линейную или непараметрическую (логистическую) регрессию [3, 20]. Оценки максимальной вероятности для моделей логистической регрессии часто испытывают серьезное смещение из-за проблем разделения и мультиколлинеарности, возникающих из-за большого количества высоко коррелированных элементов, особенно когда есть сложные взаимодействия между переменными. К основной проблеме мультиколлинеарности можно отнести сложность в интерпретации влияния предикторов на объясняемую переменную. Наличие корреляции между предикторами может привести к тому, что результаты модели могут значительно различаться при её использовании на других выборках. Вместе с тем необходимо учитывать, что в медицинских исследованиях мультиколлинеарность может отражать механизм формирования выборки и определённую физиологическую содержательность. В нашем исследовании выборка была сформирована на исторических данных пациентов, у которых были показания к ЭК. Статистический анализ показал смещение частоты тяжелого ПМР в сторону младшей возрастной группы. Это, очевидно, связано с тем, что большинство детей младшей возрастной группы с низким ПМР подлежит консервативному лечению, а ЭК при низких степенях рефлюкса выполнялась как сопутствующая процедура при двухстороннем процессе. Такая же связь имелась между тяжестью ПМР и половой принадлежностью, тяжелые степени рефлюкса превалировали у мальчиков. Это может объясняться более расширенными показаниями к ЭК у девочек, в связи с более частым развитием инфекции [21] даже при низких степенях ПМР. Таким образом, анализируемая выборка, строго говоря, не являлась выборкой из генеральной совокупности детей с ПМРЮ, и имелась коллинеарность предикторов. В связи с наличием коллинеарности при использовании одновариантной регрессии можно получить ошибочное заключение о влиянии пола и возраста на результат ЭК. Наличие интегрального воздействия факторов друг на друга может также приводить к ограничению использования множественной регрессии как метода изучения комплексного влияния предикторов на объясняющую переменную, а также невозможности корректной интерпретации прогнозной модели. В данном исследовании для уменьшения коллинеарности был использован метод исключения предикторов, основанный на вероятности статистики Вальда. Таким образом, уменьшение признакового пространства позволило получить прогнозную модель хорошего качества с использованием ЛР.

В настоящее время ИНС стали всё более широко использоваться в медицине [4][22][23]. Для прогнозирования появления фебрильной инфекции у детей с ПМР A. Arlen et al. [24] использовали ИНС, которая показала высокую точность правильного прогноза (площадь под ROC кривой 0,76). M. Knudson et al. [25] показали высокую точность ИНС (0,86) при предсказании раннего разрешения при консервативном лечении ПМР. Что касается использования ИНС как метода прогноза эффективности ЭК, то в доступной литературе было обнаружено только одно исследование А. Serrano-Durba et al. [5], в котором была констатирована высокая предсказательная значимость ИНС с точностью прогноза, равной 0,77.

К преимуществу ИНС можно отнести возможность обучения с выполнением нескольких циклов случайной сортировки при создании выборки наблюдений. Использование метода интерактивного обучения позволяет произвести обучение сети, когда входные данные (предикторы) не независимы друг от друга. Также имеется возможность оценить важность предикторов на основе комбинации обучающих и проверочных выборок. Этот анализ позволяет уменьшить чувствительность к сложным взаимодействиям между предикторами и сократить признаковое пространство.

Заключение

В нашем исследовании ЛР и ИНС показали довольно высокое качество предикции в разных клиниках, в которых использовали единый метод операции с ДГК. Степень уретерэктазии оказалась наиболее важным предиктором для прогноза результатов однократной ЭК. Таким образом, прогностические модели, базирующиеся на бинарной логистической регрессии и искусственной нейронной сети, могут использоваться проспективно у пациентов с ПМР для определения вероятности исхода ЭК.