Диунорм® в лечении симптомов гиперактивного мочевого пузыря у женщин (предварительные результаты)

Введение

Проблемы гиперактивности мочевого пузыря (ГАМП) и связанной с этим инконтиненции длительное время сохраняют лидирующие позиции в публикационной активности как в отечественной, так и зарубежной научной периодической печати, что отражает их актуальность. Ориентируясь на эти исследования, можно констатировать, что гиперактивность детрузора в сочетании или без ургентной инконтиненции прогрессирует с возрастом и не имеет гендерной принадлежности, составляя в женской популяции в среднем около 25% [1][2][3]. Данная патология достаточно сильно социально дезадаптирует, так, в исследовании E.B. Rubin et al. (2016) продемонстрировали, что 68,9% респондентов предпочли бы фатальный исход проблемам с мочевым пузырём и инконтиненции [4][5][6][7]. Однако, несмотря на это, до 95% пациенток в России не получают адекватного лечения [8], а приверженность к фармакотерапии пока оставляет желать лучшего. Так, комплаентность через год от начала лечения не превышает 20% [9][10]. В данной плоскости проблемы лечения ГАМП не потеряли насущности.

Цель исследования: оценка эффективности препарата Диунорм® (капсулы) в лечении симптомов гиперактивного мочевого пузыря у женщин.

Материалы и методы

В данное клиническое проспективное наблюдательное исследование включены 30 женщин с симптомами ГАМП, 2 из них выбыли из исследования в связи с неявкой на контрольные визиты. В статистический анализ включены результаты обследования 28 женщин. В качестве фармакологического агента для лечения ГАМП использован препарат Диунорм® на регулярной основе по одной капсуле (400 мг) 1 раз в день. Длительность лечения составила 90 дней, таким образом, приверженность терапии Диунорм® в нашем исследовании превысила 93%.

В исследование включены женщины, средний возраст которых составил 35,3 года (95% ДИ: 31,6 – 38,8 лет). Самой молодой пациентке было 29 лет, максимальный возраст – 65 лет. Тест Колмогорова-Смирнова подтвердил нормальный характер распределения (D = 0,1645 при p = 0,0506). У всех пациенток на момент скрининга был установлен диагноз ГАМП, урокультура более 500 тыс. КОЕ/мл, стрессовая инконтиненция, снижение ёмкости мочевого пузыря, тазовый пролапс, отсутствовали воспалительные изменения мочи. Также к критериям исключения были отнесены следующие обстоятельства:

• трудовой распорядок с постоянной или периодической работой в ночное время;
• нуждаются в оперативном лечении или применении любого другого вида неотложного лечения интеркуррентных заболеваний с целью предотвращения прогрессирования заболевания и нанесения вреда здоровью пациента;
• отсутствие ноктурии среди СНМП, предъявляемых пациентам;
• регулярный прием лекарственных средств, приводящих к изменению параметров мочеиспускания в течение периода исследования или изменению исследуемых показателей;
• одновременный прием других препаратов, непосредственно предназначенных для лечения симптомов нижних мочевых путей;
• перенесённые операции на мочеиспускательном канале в течение 3 месяцев до включения в исследование, гистерэктомия или удаление обеих придатков или слинговая операция по поводу стрессовой инконтиненции в анамнезе;
• наличие опухоли мочевого пузыря сейчас или в анамнезе;
• хронический алкоголизм или наркомания;
• психические заболевания;
• острая или хроническая почечная недостаточность любой степени выраженности;
• неспособность пациента адекватно отвечать на вопросы исследователя, заполнять необходимые документы и принимать исследуемый препарат;
• наличие сопутствующих заболеваний в стадии декомпенсации, которые могут повлиять на проведение исследования;
• гиперчувствительность к любому из компонентов исследуемого препарата;
• участие пациента в других клинических исследованиях в течение последнего месяца или в настоящее время.

Кроме того, к неразрешённым к использованию препаратам, которые должны быть отменены как минимум за 2 недели до начала исследования, отнесены экстракты растительного и животного происхождения для лечения нарушений мочеиспускания, диуретики, м-холинолитики и препараты, влияющие на процесс засыпания или изменяющие структуру сна (снотворные, седативные, барбитураты, анксиолитики, антигистаминные, ноотропы).

На первом и вводном визите с разницей не более 5 суток проводили сбор анамнеза, физикальный осмотр (включая кольпоскопию и влагалищное исследование), пациентки заполняли опросник по ГАМП (Overactive Bladder Awareness Tool) и дневник мочеиспускания в течение 3 суток. Дополнительное лабораторное и инструментальное исследования включали анализ мочи, бактериологическое исследование мочи, урофлоуметрию, УЗИ мочевого пузыря (объём (см³), толщина передней стенки мочевого пузыря (мм), объём остаточной мочи (см³)) и цистоскопию.

На основании полученных данных определяли соответствия пациента критериям включения и наличие критериев исключения. При включении в исследование пациентки подписывали информированное согласие на участие и получали все необходимое количество препарата, таким образом, стоимость его не стала причиной выбора или отказа от терапии. Контроль эффективности терапии осуществляли в двух точках (45 и 90 сутки) с отклонением от даты запланированного визита не более 3 суток. Объём обследования включал опросник по ГАМП, дневник мочеиспускания, анализ мочи по Нечипоренко, бактериологическое исследование мочи, урофлоуметрию и УЗИ по протоколу, представленному таблице 1.

Описание исследуемого препарата. Диунорм® – натуральный комплекс природного происхождения. Стандартная капсула 400 мг содержит: Каланхоэ перистого (Bryophyllum pinnatum) экстракт, Валерианы лекарственной экстракт (Valeriana officinalis L.), стандартизированный по содержанию валереновой кислоты, Солодки голой экстракт (Glycyrrhizia glabra), стандартизированный по содержанию глицирризиновой кислоты. Одна упаковка содержит 30 капсул.

Методы статистического анализа. Нормальность распределения переменных проверялась тестом Колмогорова-Смирнова. Для статистической обработки результатов применялся однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) в статистическом пакете SPSS Statistics v. 23.0. Достоверность различий для переменных с ненормальным распределением определяли непараметрическим критерием Манна-Уитни, статистически значимыми считали различия при вероятности больше 95%.

Результаты

У всех женщин на протяжении исследования были отрицательные результаты посева мочи и отсутствовала пиурия, что исключало инфекционную этиологию нарушений мочеиспускания.

С целью объективизации симптомов гиперактивного мочевого пузыря в нашем исследовании использована русскоязычная версия опросника Overactive Bladder Awareness Tool, которую пациентки заполняли на скрининговом и контрольных визитах на 45 и 90 сутки (табл. 1). Согласно данному опроснику, сумма баллов выше 7 предполагает высокую вероятность наличия гиперактивного мочевого пузыря. Для анализа оказались доступны данные анкетирования 27 пациенток. Все пациентки имели умеренную или выраженную симптоматику с медианой 20 баллов и 95% доверительным интервалом от 12 до 28 баллов (рис. 1). На фоне трехмесячной терапии препаратом Диунорм® мы регистрируем статистически достоверное снижение ирритативной симптоматики. Сумма баллов по опроснику ГАМП через 1,5 и 3 месяца уменьшилась на 3,0 и 4,3 балла, соответственно (p < 0,05, рис. 1). При детальном анализе данных анкетирования можно отметить, что в целом положительная динамика, определяемая по уменьшению суммы баллов, наблюдалась у 75% пациенток. Положительная динамика в отношении ноктурии отмечалась у 82% женщин (р < 0,01).

Всем пациенткам была выполнена урофлоуметрия на скрининговом визите и на 45 и 90 сутках исследования. При этом средняя скорость мочеиспускания через полтора месяца приёма Диунорма® увеличилась у всех пациенток в среднем на 1,8 мл/с (с 13,3 ± 0,7 до 15,1 ± 0,7 мл/с, р < 0,0001), а через три месяца – на 2,1 мл/с (до 15,4 ± 0,5 мл/с, р < 0,0001, рис. 2). Достоверного различия средних потоков мочи на сроках полтора и три месяца наблюдения обнаружено не было (p = 0,326, рис. 2). При этом эффективность препарата Диунорм® в отношении средней скорости мочеиспускания не зависела от возраста (r = 0,06432, p = 0,7451, рис. 3).

Аналогичная тенденция отмечена для максимального потока мочи и объёма остаточной мочи. В первом случае отмечен статистически достоверный рост, во втором – снижение в течение первых полутора месяцев, которые оставались стабильными до конца исследования. Так, максимальный поток мочи при приёме Диунорма® увеличился на 1,5 и 2,2 мл/с через полтора и три месяца соответственно (15,9 ± 0,6 vs 17,4 ± 0,5 vs 18,1 ± 0,4 мл/с). Увеличение максимальной скорости мочеиспускания к завершению исследования составило 13,8%. Различие максимального потока мочи в начале исследования и через полтора месяца было статистически достоверным (p = 0,0025) и эффект сохранился на протяжении последующих полутора месяцев приёма препарата (р = 0,0963, рис. 4). При этом зависимости степени положительного эффекта препарата Диунорм® в отношении максимальной скорости мочеиспускания от возраста обнаружено не было (r = -0,1853 p = 0,3451, рис. 5).

Как уже было отмечено выше, объём остаточной мочи уменьшался на протяжении всего исследования. При включении в исследование, через полтора и три месяца этот показатель составил 19,9 ± 1,4; 12,2 ± 1,6 и 6,4 ± 1,1 мл соответственно. Таким образом, через три месяца приёма Диунорма® объём остаточной мочи уменьшился в 3,1 раза. Все изменения между контрольными и скрининговым визитами статистически достоверны (p < 0,001). Динамика объёма остаточной мочи отражена на рисунке 6.

Обсуждение

Достаточно серьёзный спектр нежелательных побочных эффектов, свойственный антимускариновым препаратам и бета-3-агонистам адренорецепторов, обусловил низкую комплаентность данного вида терапии ГАМП [9][10][11] с одной стороны и поиску альтернативных вариантов лечения с другой. За последние десятилетия представлено как минимум шесть исследований высокого уровня (слепые плацебо контролируемые), в которых показана эффективность различных вариантов фитотерапии [12][13][14][15][16]. Другой проблемой терапии первой линии ГАМП является узконаправленное воздействие препарата, а именно влияние на тонус детрузора мочевого пузыря, тогда как ГАМП является, скорее всего, полиэтиологичным синдромом, в формировании которого могут принимать участие корковые, подкорковые и спинальные отделы центральной нервной системы, уротелий и гладкая мускулатура мочевого пузыря, а если мы будем рассматривать причины развития ноктурии, то их количество будет ещё больше [7][17][18][19][20]. Исходя из этих позиций, использование фитопрепаратов открывает дополнительные возможности патогенерической терапии ГАМП.

В ходе трёхмесячного применения препарата Диунорм® мы получили хороший клинический эффект в отношении купирования симптомов нарушенного мочеиспускания. Так, суммарный балл опросника Overactive Bladder Awareness Tool снизился на 21,2%, что сопоставимо с результатами Швейцарского рандомизированного клинического исследования C. Betschart et al. (2013), в котором при использовании экстракта Каланхоэ перистого симптоматика регрессировала на 17,8% [15]. Авторы данного и ряда других экспериментальных исследований связывают эффекты использования экстракта Каланхоэ перистого с прямым миорелаксирующим, а также с возможным блокирующим М₃ и агонистическим действием на М₂ холинорецепторы стенки мочевого пузыря, что снижает сократимость детрузора на 18,7 – 21,3% от исходного [21][22][23]. Однако нами не отмечено признаков атонии детрузора, напротив, регистрировали достаточно быстрый рост среднего потока мочи, по данным урофлоуметрии (p <0 ,0001, рис. 2), который практически не менялся на промежутке между первым и вторым визитами (р > 0,05, рис. 2). При этом максимальный поток и объём остаточной мочи имели статистически достоверные различия на всех контрольных точках по сравнению со скриниговым визитом (р < 0,05). Полученные результаты мы объясняем достаточно быстрым (до полутора месяцев) достижением терапевтического эффекта, который обусловлен купированием гиперактивности детрузора и связан, с одной стороны, с ростом максимального потока за счёт увеличения ёмкости мочевого пузыря, а с другой – с сокращением времени мочеиспускания.

Возможно, что прирост ёмкости мочевого пузыря и урофлоуметрических показателей связан со стимулирующим эффектом на центральные рецепторы к аденозину, серотонину и ГАМК со стороны другого компонента Диунорм® – Валерианы лекарственной [24][25][26], что также подтверждает участие подкорковых структур в формировании синдрома ГАМП [18][19]. Другим вероятным механизмом компенсации миорелаксирующего и холинолитического действия экстракта Каланхоэ перистого и роста урофлоуметрических показателей может быть стимуляция выработки адипонектина жировой тканью, опосредованная все той же Валерианой лекарственной [27], последний в свою очередь, как было показано на экспериментальной модели in vivo, усиливает сократимость детрузора мочевого пузыря, опосредованную экспрессией кальцийзависимой изоформы ингибитора протеинкиназы C [28].

Рядом исследований показано, что бессонница и депрессия являются непосредственными спутниками детрузорной гиперактивности [7][17][19][29]. Однако авторы далеко не всегда ассоциируют ноктурию с синдромом ГАМП, считая, что ноктурия является следствием астенодепрессивного синдрома и бессонницы [29]. Соответственно, коррекция астено-депрессивного синдрома экстрактами Валерианы лекарственной – ещё один путь в лечении гиперактивности детрузора мочевого пузыря [30][31].

Ночная полиурия, обусловленная сердечнососудистой и почечной патологией, может выступать причиной ноктурии, особенно у пациентов старшей возрастной группы [17][20]. Поэтому определенный положительный эффект препарата Диунорм® вероятно связан с действием экстракта Солодки голой. В состав последнего входят глицирризиновая кислота, бета-ситостерин, флавоноиды (ликвиритином), ликохалконом А. Глицирризиновая кислота вызывает минералокортикоидоподобные эффекты. Глицирризиновая кислота и сапонины Солодки ингибируют 11-β-гидроксистероиддегидрогеназу, приводя к индуцированному кортизолом эффекту минералокортикоидов и, как следствие, к задержке жидкости [32]. Это, по-видимому, уменьшает экскрецию натрия почками [33][34], что приводит к снижению выделения жидкости у пациентов с ночной полиурией и, соответственно, выраженности ноктурии.

Заключение

Препарат Диунорм® показал эффективность в отношении симптомов ГАМП и может стать достойной альтернативой традиционной терапии первой линии ГАМП. Для получения доказательной базы высокого уровня необходимо проведение дальнейших многоцентровых сравнительных исследований.