Трансвертебральная магнитная нейромодуляция как метод лечения гиперактивности мочевого пузыря: 6 месяцев наблюдения

Введение

Гиперактивный мочевой пузырь (ГАМП) - это симптомокомплекс, включающий в себя ургентность, учащённое мочеиспускание, ургентное недержание мочи и ноктурию. [1]. Существует множество этиологических причин развития данной патологии, и универсального патогенетического лечения для неё не разработано. Согласно данным литературы наиболее часто в клинической практике встречается идиопатическая форма ГАМП [2]. На сегодняшний день общепринятым является линейный путь коррекции этого заболевания, основанный на повышении степени инвазивности лечебного мероприятия (физиотерапевтическое лечение и поведенческая терапия, приём медикаментов, минимально-инвазивные процедуры и хирургическое лечение). Тем не менее, высокий уровень отказа пациентов от лекарственной терапии в связи с недостаточной эффективностью и побочными эффектами и неоднозначные результаты недавних рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), сравнивающих исходы инвазивной нейромодуляции, подчёркивают актуальность поиска новых эффективных методов воздействия на нижние мочевые пути [3][4].

Одним из возможных перспективных направлений для лечения дисфункции нижних мочевыводящих путей является магнитная нейромодуляция. Данный метод основан на установленном в 1831 году Майклом Фарадеем законе, что переменный ток создаёт магнитное поле, которое, в свою очередь, способно индуцировать электрическое поле и, соответственно, вторичный ток в близлежащем проводящем пространстве. Спустя 150 лет Бейкером был разработан первый магнитный стимулятор для транскраниальной стимуляции человеческого мозга, ставший предпосылкой для последующего клинического применения магнитной нейромодуляции.

За последние три десятилетия интерес к применению этого метода в урологии возрос. Метод считается безопасным и эффективным для лечения многих неврологических и скелетно-мышечных заболеваний [5]. Данная технология стала с успехом применяться для лечения стрессового недержания мочи у женщин [6][7][8][9].

Наряду с имеющимися клиническими испытаниями, ощутимый вклад в понимание дисфункций мочеиспускания вносится трансляционными исследованиями на животных. Так, в недавней работе Y. Sysoevetal. было продемонстрировано, что эпидуральная стимуляция поясничного отдела позвоночника (уровень симпатической регуляции мочеиспускания) провоцирует отчётливые ответы в детрузоре крысы [10]. Напротив, стимуляция крестцового отдела позвоночника (уровень парасимпатической регуляции мочеиспускания) приводила к возбуждению наружного сфинктера уретры, что соотносится с результатами предыдущих исследований [10][11]. Эти данные подразумевают разработку новых протоколов и способов воздействия на нижние мочевые пути.

Целью исследования явилась проверка гипотезы, заключающейся в том, что трансвертебральная магнитная нейромодуляция (ТМН) поясничного отдела позвоночника может оказывать терапевтическое воздействие на детрузор человека, уменьшая выраженность симптомов ГАМП.

Материалы и методы

В исследование были включены 26 пациентов с идиопатическим гиперактивным мочевым пузырём, которые проходили лечение в Университетской клинике СПбГУ в период с ноября 2019 года по февраль 2020 года. Все пациенты были женщинами в возрасте от 50 до 78 лет с уродинамически подтверждённой детрузорной гиперактивностью (ДГ). Критериями исключения являлись стрессовое недержание мочи, инфекции мочевыводящих путей, нейрогенный мочевой пузырь, травмы или опухоли малого таза в анамнезе, пролапс тазовых органов, наличие имплантированного сердечного водителя ритма (кардиостимулятора), наличие в организме металлических конструкций и беременность. Пациенты, принимавшие препараты из группы конкурентных ингибиторов холиновых рецепторов или β-3 агонистов, были проинформированы о необходимости отменить приём лекарств на время исследования. Данное исследование было одобрено этическим комитетом Санкт-Петербургского Государственного Университета (СПбГУ) № 02-189 от 10.08.2019. Всеми пациентами была подписана форма информированного согласия.

Оценка симптомов нижних мочевых путей осуществлялась посредством заполнения опросников до и через 1, 3 и 6 месяцев после окончания курса лечения. В исследовании были использованы стандартные опросники по оценке мочеиспускания - краткая форма международного опросника по недержанию мочи (International Consultationon Incontinence Questionnaire-Urinary Incontinence Short Form/ICIQ-SF) и краткая форма опросника для оценки симптомов гиперактивного мочевого пузыря (The Overactive Bladder Questionnaire Short Form/OAB-q SF). Помимо опросников, сравнивались данные из дневников мочеиспускания, заполненных пациентами на аналогичных этапах оценки. Критериями субъективного улучшения считалось уменьшение числа мочеиспусканий в сутки, позывов на мочеиспускание, эпизодов подтекания мочи и используемых прокладок.

Объективные параметры мочеиспускания были оценены посредством проведения инвазивных и неинвазивных уродинамических исследований, включающих урофлоуметрию, цистометрию наполнения и цистометрию опорожнения. Методика проведения, параметры и единицы измерения соответствовали стандартам, установленным Международным обществом по удержанию мочи (International Continence Society / ICS) [12].

Контрольная оценка симптомов осуществлялась на сроках 1 месяц, 3 месяца и 6 месяцев после лечения с помощью диагностических опросников. Для удобства пациентов обследование на этапе 1 и 3 месяцев проводилось дистанционно посредством рассылки опросников на электронную почту либо беседы по телефону. Оценка уродинамических параметров осуществлялась на сроке 6 месяцев после лечения.

Протокол лечения. Для исследования был разработан оригинальный протокол лечения. Использовалась расширенная терапевтическая версия магнитного нейромодулятора «Нейро-МСД» (Нейрософт. Россия). На область поясничного отдела позвоночника (L1 - L2), устанавливался стимулирующий индуктор «восьмёрка» (рис. 1). Были использованы следующие параметры стимуляции: непрерывный тета бурст, частота - 3 Гц, пауза между сериями — 1 с, время стимуляции 20 мин. Курс лечения составлял 5 недель с кратностью 3 раза в неделю (15 сеансов).

Рисунок 1. Расширенная терапевтическая версия магнитного нейромодулятора «Нейро-МСД» (Нейрософт, Россия) (А). Установка стимулирующего индуктора «восьмёрка» на область поясничного отдела позвоночника (L1 – L2) (В)
Figure 1. Extended therapeutic version of «Neuro-MSD» magnetic neuromodulator (Neurosoft. Russia) (А). Installing the «figure 8» stimulating coil on the lumbar spine (L1 – L2) (В)

Статистическая обработка данных. Статистический анализ результатов проводили с использованием программы STATISTICA v10. Для количественных данных выполняли проверку нормальности с помощью критерия Шапиро-Уилка. Показатели описывали через среднее значение и стандартную ошибку среднего (в случае нормального распределения) или через медиану и квантили в противном случае. Для анализа повторных данных был использован непараметрический критерий Вилкоксона. Для расчёта динамики категориальных показателей использовали критерий Мак-Немара. Критерием статистической значимости проверяемых гипотез считали величину р < 0,05.

Результаты

Из 26 пациентов, начавших лечение в рамках настоящего исследования, 23 прошли полный курс. Две пациентки прекратили курс лечения в связи с личными обстоятельствами. Одна пациентка сообщила об отсутствии эффекта от терапии и завершила своё участие в исследовании после 6 сеансов. Из 23 пациентов, завершивших курс, 16 постоянно принимали конкурентные ингибиторы холиновых рецепторов до начала лечения. В ходе лечения ни один из этих пациентов не сообщил о желании возобновить приём вышеуказанных препаратов. У всех пациентов, прошедших полный курс, были получены данные по опросникам ICIQ-SF и OAB-q SF на сроках 1 месяц, 3 месяца и 6 месяцев. Также всем пациентам было проведено уродинамическое исследование на сроке 6 месяцев после терапии.

Результаты на сроке 1 месяц после лечения. Согласно данным дневника мочеиспускания, на сроке 1 месяц после трансвертебральной магнитной нейромодуляции поясничного отдела позвоночника число эпизодов ургентного недержания мочи статистически значимо (р < 0,001) снизилось с 26,8 ± 15,7 раз (до лечения) до 4,2 ± 3,8 раз в сутки. Наряду с этим при заполнении опросника ICIQ-SF число баллов при ответе на вопрос: «Насколько сильно подтекание мочи влияет на Вашу повседневную жизнь?» в среднем снизилось с 9,13 до 2,3 в общей группе пациентов (р < 0,001). Медианное значение баллов опросника ОАВ-q SF в общей группе после 1 месяца наблюдения снизилось с 27 до 6 (р < 0,001). Из 23 пациентов 14 оценили качество лечения как «очень эффективное», 7 пациентов - как «эффективное» и 2 пациента - как «малоэффективное». Ни один из 16 пациентов не вернулся к приёму медикаментов на данном этапе наблюдения.

Результаты на сроке 3 месяца после лечения. По истечении 3 месяцев после трансвертебральной магнитной нейромодуляции поясничного отдела позвоночника число ургентных подтеканий мочи по сравнению с периодом наблюдения в 1 месяц изменилось следующим образом: с 4,2 ± 3,8 до 5,9 ± 2,1 раз в сутки в общей группе (р < 0,001). Число баллов шкалы влияния недержания мочи на качество жизни увеличилось с 2,3 до 3,1 (р < 0,001). Наряду с этим, медианное значение баллов опросника ОАВ-q SF увеличилось с 6,00 до 9,00 (р < 0,001). После 3 месяцев 16 пациентов оценили лечение как «очень эффективное», 6 пациентов - как «эффективное» и 1 пациент - как «малоэффективное». Как и после 1 месяца наблюдений, ни один пациент не вернулся к медикаментозной терапии.

Результаты на сроке 6 месяцев после лечения. Частота ургентных подтеканий на периоде наблюдения 6 месяцев после трансвертебральной магнитной нейромодуляции поясничного отдела позвоночника в общей группе составила 6,8 ± 1,4 (р < 0,001). Число баллов шкалы влияния недержания мочи на качество жизни составило 5,7 (р < 0,001). Был проведён описательный статистический анализ субъективного состояния пациентов, включавший данные опросников ICIQ- SF, ОАВ-q SF и дневников мочеиспускания (табл. 1). Для сравнения использовали данные, полученные до проведения лечения.

Все показатели имели распределение, отличное от нормального (по критерию Шапиро-Уилка), следовательно, данные оценивались по медиане значений.

На сроке 6 месяцев после терапии 11 пациентов оценили лечение как «очень эффективное», 9 пациентов - как «эффективное» и 3 пациента - как «малоэффективное». 2 пациента вернулись к приёму конкурентных ингибиторов холиновых рецепторов.

Результаты уродинамических исследований представлены в таблице 2. Значимо увеличилась максимальная цистометрическая ёмкость по сравнению с исходными значениями до лечения (p < 0,001). Увеличились и показатели первого ощущения наполнения (p = 0,001405), первого позыва (p = 0,014350) и сильного позыва в меньшей степени (p = 0,051589). Максимальная и средняя скорости потока струи мочи не имели клинически значимой динамики, однако средняя скорость мочеиспускания увеличилась незначительно (p = 0,041571). У пациентов с исходным наличием остаточной мочи, данный показатель снизился (p = 0,003346). Мы наблюдали незначительное снижение Pdet Q-max после лечения (p = 0,003383) и, собственно, Pdet Max (p = 0,000099). У 14 из 23 пациентов (60,8%) исчезли паттерны фазовой ДГ (p = 0,00150). У 5 пациентов из 12 (41,7%), исходно имеющих терминальную ДГ, она не была зарегистрирована на контрольном уродинамическом исследовании. Наряду с этим, патерны стресс-индуцированной ДГ остались без изменений у всех 4 пациентов, имевших данное нарушение исходно.

Путём проведения устного опроса пациентов после каждого сеанса лечения с целью выявления симптомов головокружения, головных болей, приступов сердцебиения, болей в пояснице и нарушения стула мы не выявили ни одного случая подобных расстройств у наших пациентов, связанных с ТМН.

Обсуждение

Преимущества магнитной нейромодуляции (МН) перед электрической стимуляцией были впервые сформулированы A.T. Barkeretal. в 1991 году [13]. Авторы выделили главные качества МН, ценные для клинической практики, такие как высокая проникающая способность магнитного поля, позволяющая стимулировать глубокие структуры (корешки спинного мозга, периферические нервы, структуры головного мозга) без значимых болевых ощущений; низкая степень затухания импульса при прохождении через ткань (одежду); возможность воздействия на расстоянии до нескольких десятков миллиметров, что важно при наличии у пациента повреждений кожных покровов. Однако на сегодняшний день информация о механизмах действия и эффективности протоколов трансвертебральной магнитной нейромодуляции ограничена. Большинство представлений о «возбуждающих» и «ингибирующих» протоколах стимуляции спроецированы из исследований транскраниальной магнитной стимуляции [14][15]. Наш протокол был создан на основе клинических и трансляционных исследований, а также эмпирического подбора наиболее комфортного для пациентов режима стимуляции [10][16][17][18].

Механизм действия ТМН сложен и пока до конца не изучен. Однако, основываясь на нейроанатомии нижних мочевыводящих путей (НМП), можно сделать некоторые предположения. Как известно, на уровне Til - L2 позвоночника располагаются грудо-поясничные центры регуляции НМП, представленные нейронами симпатической нервной системы. Они берут начало в области пояснично-крестцовых ганглиев симпатического ствола, а также в превертебральных узлах нижнего брыжеечного сплетения [19]. В мочевой пузырь они попадают в составе гипогастрального нерва и тазовых нервов [20][21]. Таким образом, путём воздействия магнитного поля на указанную область предположительно происходит активация симпатических нейронов и локальная нейромодуляция, приводящая к расслаблению детрузора. Кроме того, имеются данные о том, что стимуляция поясничной области позвоночника вызывает ответы большей латентности в наружном уретральном сфинктере [10]. Вполне вероятно, что стимуляция верхнего отдела поясничной области спинного мозга может запускать не только интернейроны и мотонейроны на этом уровне позвоночника, но и задействовать нисходящие проекции.

В изучаемой группе пациентов мы фиксировали значимые субъективные и объективные клинические изменения на всех этапах наблюдения. Чаще всего пациентами отмечалась возможность накопить большее количество мочи, чем до терапии. Соответственно, интервалы между мочеиспусканиями увеличивались. Интересно, что после 1 месяца наблюдений число пациентов, характеризовавших лечение как «очень эффективное» составило 14 человек, а после 3 месяцев - 16 человек. По-видимому, эффект от магнитной нейромодуляции мог носить отсроченный характер в части случаев.

В нашем исследовании удалось добиться устранения патернов фазовой гиперактивности у 60,8% пациентов и терминальной гиперактивности - у 41,7% пациентов. Этот показатель излечения соотносится с данными T. Yokoyama [22]. Однако мы бы хотели обратить внимание на то, что уродинамические параметры не являются константной величиной. В клинической практике мы наблюдали ситуации, когда паттерны ДГ имели место при первом наполнении и минимизировались при повторных наполнениях мочевого пузыря. Этот феномен требует дальнейшего изучения и соответствующих выводов относительно того, с какой вероятностью ДГ может быть «пропущена» при рутинном уродинамическом исследовании. Важной находкой нашего исследования является неэффективность трансвертебральной магнитной нейромодуляциипри стресс-индуцированной ДГ. Мы не зарегистрировали ни одного случая положительной динамики при данном нарушении. По-видимому, патогенетические механизмы развития фазовой/терминальной ДГ и стресс-индуцированной ДГ отличаются. И хотя на сегодняшний день стресс-индуцированная ДГ относится к функциональным нарушениям мочеиспускания, безусловно, существует и анатомический компонент развития этого состояния. Профилометрия уретры может помочь установить роль недостаточности уретрального сфинктера и мышц, окружающих уретру в формировании стресс-индуцированной ДГ. В недавнем исследовании Sinhaetal. были изучены несколько типов стресс-индуцированной ДГ [23]. Авторы сообщают о разном патогенезе и неоднородности этого состояния, которое может корректироваться посредством как медикаментозного лечения (стресс-индуцированная ДГ без подтекания мочи), так и посредством установки субуретрального слинга (при наличии подтекания мочи).

Динамическая оценка состояния пациентов на разных сроках наблюдения и объективные данные уродинамических исследований придают значимость данному исследованию. Однако мы признаем, что это исследование должно восприниматься в свете некоторых ограничений. Во-первых, мы не исключаем плацебо-эффект от нейромодуляции, который мог влиять на заполнение опросников по качеству жизни. Во-вторых, все пациенты, принимавшие участие в исследовании, были женского пола, в то время как ДГ характерна и для мужчин. И, наконец, увеличение срока наблюдения также может усилить данное исследование в будущем.

Заключение

Исследование показало эффективность трансвертебральной магнитной нейромодуляции у пациентов женского пола, страдающих ГАМП. На сегодняшний день не существует универсального протокола трансвертебральной магнитной нейромодуляции и только путём проведения многоцентрвых рандомизированных плацебо-контролируемых испытаний возможно разработать эффективные протоколы лечения ГАМП.