Генетическое исследование как метод оценки предрасположенности к развитию рака предстательной железы

Введение

Причиной многих онкологических заболеваний является нарушение регуляции клеточного цикла вследствие нарушения функции регулирующих генов, что приводит к неконтролируемому делению клеток. Изучение данных мутаций может быть полезным при расчёте рисков развития онкологического заболевания, определении степени злокачественности и биологического поведения опухоли, оценке метастатического потенциала, выборе метода лечения и уточнении эффективности терапии.

Считается, что индивидуальный риск развития рака определяется индивидуальной предрасположенностью, которая определяется полиморфизмом генов, регулирующих метаболизм канцерогенных веществ, клеточный цикл, воспаление и многие другие ключевые события канцерогенеза и рисков злокачественных опухолей [1].

Известно, что существуют 6 ‒ 14 ключевых изменений в геноме клетки [2], при этом общее число мутаций в опухолевых клетках может составлять тысячи. Ключевые изменения происходят в сигнальных путях клетки. Гены белков сигнальных каскадов являются протоонкогенами. Описано более 100 протоонкогенов, среди них HER2/neu, EGFR, VEGFR, Bcl-2, гены семейства RAS, RAF, Pi3K и ряд других. Существуют также антионкогены, или гены супрессоры опухолевого роста, к которым относят более 20 представителей, наиболее известными из которых являются среди них ER, PR, Bax, P53, BRCA1/2 и др.) [2].

Рак предстательной железы (РПЖ) в настоящее время является одним из наиболее часто встречающихся онкологических заболеваний в мире. В США и некоторых странах Европы по показателям заболеваемости РПЖ вышел на первое место в структуре онкологической патологии у мужчин. Более 50% заболевших обращаются к врачу с уже запущенным заболеванием в Т3 – Т4 стадии и метастазами [3]. В РФ в 2012 году заболеваемость раком простаты составила 93,7 на 100 000, причём почти каждая пятая опухоль была диагностирована на 4 стадии [4].

К 2015 году были выделены основные генетические маркёры предрасположенности к возникновению рака предстательной железы.

Ген HOXB13

Ген HOXB13 предоставляет собой геном-регулятор транскрипции других генов. Исходя из этого, белок, экспрессированный с последовательностью гена HOXB13, является фактором транскрипции. Белок HOXB13 относится к большой группе транскрипционных факторов, называемых семейством гомеобоксных белков. Он действует как супрессор опухолей, что означает, что он препятствует быстрому и неконтролируемому росту и делению клеток. Члены группы НОХB генов экспрессируются в задней части эмбриона, в том числе в развивающейся мочеполовой системе. В ткани предстательной железы человека широко представлены транскрипты гена HOXB13 [5]. В 2009 году в ходе исследования был сделан вывод, что данный ген играет роль в нормальном развитии предстательной железы за счёт воздействия на ДНК-связывающий домен транскрипции рецепторов андрогена [6].

Было проведено множество исследований по изучению мутации данного гена, например патогенной аллели 251G/A (rs138213197), которая чаще всего встречалась у пациентов с ранним началом заболевания и семейным наследованием [7]. Такими же характеристиками обладает патогенная аллель G84E гена HOXB13 [6]. Кроме того, в 2015 году было произведено исследование, где у почти 30% пациентов имелась гиперэкспрессия гена HOXB13, что напрямую связно с активностью андрогеновых рецепторов [8]. C.K. Park с соавторами провели исследования, доказывающие связь гиперэкспресии гена HOXB13 с более высоким баллом по шкале Глисона, стадией заболевания и возникновением биохимического рецидива [9], что показывает значимость определения гена HOXB13 в прогнозировании рака простаты.

Ген BRCA1

Ген BRCA1 кодирует белок, который так же является супрессором опухолей. Белок BRCA1 участвует в процессах репарации повреждённой ДНК, восстанавливая разрывы ДНК за счёт гомологичной рекомбинации [5]. Участвуя в восстановлении ДНК, белок BRCA1 играет важную роль в сохранении стабильности генетической информации клетки.

Существует множество мутаций гена BRCA1, которые ассоциированы не только с раком простаты, но и с раком молочной железы, раком яичника, раком поджелудочной железы и другими [10]. При постановке диагноза рака простаты у пациентов с мутациями зародышевой линии BRCA1 обычно выявляются более высокие баллы по шкале Глисона ≥8, T3/T4 стадия заболевания, наличие метастазов и сравнительно раннее начало заболевания [11].

Наиболее частыми патогенными аллелями, встречающимися в российской популяции, являются 5382insC, 185delAG, 4153delA, 3819delGTAAA, 3875delGTCT, 300T/G, 2080delA [5]. В республике Башкортостан была проведён анализ патогенных аллелей гена BRCA1, показавший повышенную частоту носительства мутации 5382insC среди больных с диагнозом рак предстательной железы [12]. При этом, исследование данной патогенной аллели гена BRCA1 было проведено в г. Новосибирск, в результате которого ни у одного из пациентов с раком простаты не была обнаружена мутация 5382insC [13], что, возможно, связано с этническими особенностями пациентов в разных группах: в исследовании, проведённом в республике Башкортостан, оба пациента с наличием патогенной аллели были русскими по этнической принадлежности, а в исследовании, проведённом в г. Новосибирск, этническая принадлежность не была указана.

Ген BRCA2

Ген BRCA2 имеет такие же характеристики, что и ген BRCA1, но отмечается, что носительство патогенных аллелей гена BRCA2 более критично для развития рака простаты, чем носительство патогенных аллелей гена BRCA1. Исследование IMPACT показало, что частота выявления рака простаты промежуточного и высокого рисков в этих подгруппах оказалась выше, чем у лиц без носительства патогенных аллелей, причём прогностически неблагоприятные опухоли выявлялись у 2,3% пациентов с патогенными аллелями гена BRCA1 и у 3,3% пациентов — с патогенными аллелями гена BRCA2 [14].

Ген CHEK2

Ген CHEK2 кодирует протеинкиназу, которая блокирует деление клетки в фазе G1. Данный белок тормозит работу CDC25C фосфатазы, в результате чего клетка не вступает в митоз. Протеинкиназа взаимодействует с белком гена BRCA1, участвующим в репарации ДНК и стабилизирует белок гена p53 [5]. Патогенные аллели данного гена ассоциированы с раком щитовидной железы, толстой кишки, молочной железы [15]. Ещё в 2003 X. Dong и et al. определили возможность прямой зависимости между мутациями гена CHEK2 и раком предстательной железы [16]. В других исследованиях определена прямая зависимость между делецией цитидина в положении 1100 (1100delC) и заменой изолейцина на треонин в нуклеотиде 157 (I157T) и риском развития рака простаты [17].

Ген ELAC2

Ген ELAC2 кодирует рибонуклеазу, которая удаляет 3’-конец из предшественника тРНК. Данный белок взаимодействует с SMAD2, который взаимодействует с трансформирующим фактором роста бета (TGFb) и тем самым регулирует рост и деление клеток. Не была подтверждена зависимость носительства аллеля Leu217 и риска развития рака предстательной железы в исследовании 2001 года S.V. Tavtigian et al. [18]. В 2002 году Nicola J. Camp и Sean V. Tavtigian доказали связь носительства патогенного аллеля Thr541 гена ELAC2 отдельно или в сочетании с аллелем Leu217 и риском развития рака простаты [19]. Но в 2019 году было проведено новое исследование, которое подтвердило наличие высокого риска развития рака простаты у пациентов с аллелем Leu217, причём риск выше при носительстве двух аллелей Leu21, в сравнении с гетерозиготным вариантом (ОШ = 6,080 и 1,030 соответственно) у жителей республики Камерун [20], что говорит о возможном недостатке исследований данной мутации до этого. Кроме носительства аллелей Leu217 и Thr541, известно, что носительство аллелей гена ELAC2 650T и 1618А увеличивает риск развития рака простаты (ОШ = 1,13 и 1,22 соответственно).

Ген CDH1

Ген CDH1 кодирует эпителиальный кадгерин или Е-кадгерин, который располагается на мембранах эпителиальных клеток и участвует в адгезии клеток. Кроме этого, Е-кадгерин участвует в передаче сигнала в клетках, регулирует рост, созревание клеток и их движение. Нарушение работы Е-кадгерина играет роль в метастазировании злокачественной опухоли [5]. Это связано с способностью клеток избегать «anoikis» (один  из путей апоптоза, который возникает в ответ на нарушение адгезии клеток, либо полной потере способности клеток к адгезии) при потере Е-кадгерина. Наиболее изучена однонуклеотидная замена — 160C/A, причём наличие аллеля А в гомозиготном или гетерозиготном вариантох повышает риск развития рака простаты в сравнении с гомозиготным генотипом С/С [21, 22].

Ген AR

Ген AR кодирует рецептор к андрогенам. Особенностью данного гена является наличие у него триплетных или тринуклеотидных CAG-повторов нуклеотидов, которое в норме колеблется от 10 до 36. Был проведён метаанализ, доказывающий, что число триплетов CAG менее 20 ассоциировано с более высоким риском развития рака простаты [23]. Так же есть этническая особенность полиморфизма данного гена: афроамериканцы в среднем имеют меньшее число триплетов CAG, что может говорить о более высоком риске развития рака простаты у афроамериканцев [24].

Ген VDR

Ген VDR кодирует рецептор к витамину D. Ещё в 1992 году G.J. Miller et al. в ходе эксперимента с линией клеток LNCaP доказали, что кальцитриол
стимулирует дифференцировку клеток простаты [25]. Изучено множество полиморфизмов гена VDR, которые ассоциированы с высоким риском развития рака простаты, например: rs1544410, rs10875692, rs7301552, rs7975232, rs731236 [26–28]. При этом есть и неоднозначные результаты, показывающие, что у афроамериканцев нет зависимости носительства мутации rs1544410 и высоким риском развития рака простаты [28]. Так же отмечено отсутствие связи замен rs2228570 (FokI) и rs2238135 гена VDR и риск развития рака простаты в Западно-Сибирском регионе России [29].

Гены семейства GST

Гены семейства GST кодируют глутатион-Sтрансферазы различных типов, которые катализируют конъюгирование восстановленного глутатиона с различными гидрофобными соединениями и являются ферментами II фазы детоксикации ксенобиотиков [5]. Полиморфизм данного гена обусловлен наличием или отсутствием делеции, которая приводит к нарушению синтеза белка глутатион-S-трансферазы. При этом ген, в котором имеется делеция, называется «нулевой аллель» [5]. Множество исследований доказывают связь наличия нулевого аллеля и риска развития рака простаты. Dajun Liu et al. провели систематический обзор и метаанализ и пришли к выводу, что наличие нулевого аллеля GSTM1 и GSTT1 достоверно повышает риск развития рака простаты у азиатов, причём наличие «двойного нулевого аллеля» связан с более высоким риском развития рака простаты [30]. В алжирской популяции так же отмечена связь между наличием нулевого аллеля гена GSTM1 и риском развития рака простаты, но наличие достоверной зависимости между риском развития рака простаты и носительством нулевого аллеля гена GSTT1 среди алжирской популяции не подтверждено [31]. Полиморфизм гена GSTP1 связан с наличием двух однонуклеотидных замен — 313A/G (I105V, rs1695) и 341С/T (A114V, rs1138272) [32]. Обнаружена связь между носительством полиморфизма 341С/T гена GSTP1 и риском развития рака, в том числе рака простаты, что может быть связано со снижением детоксикационной активности [33]. Наличие полиморфизма 313A/G имеет связь с риском рака простаты не у всех этнических групп (у кавказцев данная зависимость имеется, а вот у азиатов и афроамериканцев нет) [34].

Ген синдрома Блума

Так же была изучена возможная связь между мутациями гена синдрома Блума и риска развития рака простаты. Данный ген кодирует RecQхеликазу, которая участвуют в репарации ДНК и поддержании стабильности генома. Ранее была установлена связь между гетерозиготным носительством мутаций гена Блума и рака молочной железы, но связь между носительством мутаций гена Блума и риском развития рака простаты не обнаружена [35].

Заключение

В данном литературном обзоре освещена лишь часть генетических мутаций, которые ассоциируются с повышенным риском рака простаты. Несомненно, существует наследственная предрасположенность к РПЖ, и эта важная тема, требует ещё большего исследования. Не вызывает сомнения, что возможна популяризация генетического скрининга, особенно в семьях со случаями рака простаты, рака яичников и молочной железы. Так, в 2019 году L. Davenport опубликовал статью «Мужчины с носительством патогенных аллелей гена BRCA2 должны быть обследованы на наличие рака предстательной железы», в которой доказал как повышенный уровень заболеваемости раком предстательной железы у носителей патогенных аллелей гена BRCA2, так и высокую прогностическую ценность положительного результата биопсии (31% у носителей против 18% среди не носителей) [36]. С другой стороны, данные мутации единичны среди пациентов с раком предстательной железы, а значит, не могут быть использованы как единственный метод оценки риска развития злокачественных образований простаты. Также важно продолжить исследование связи мутации и этнической принадлежности пациента, и роль данной мутации в развитии рака простаты у представителей разных популяций.