Мужская фертильность: обзор литературы октября – декабря 2019 года

Введение

Каждый месяц в мировой печати пу­бликуются сотни статей по раз­личным урологическим вопросам. Это результаты клинических исследований, обзоры литературы, систематические обзоры, метаанализы, сообщения о клинических случаях, дискуссионные и редакторские заметки. В декабре 2019 г. в базу Pubmed было внесено более 140 статей, содержащих (в названии или ключевых словах) термин "male infertility". Даже учёному, не говоря уже о практикующих врачах, бывает сложно систематически следить за публикациями даже по какой-то одной тематике.

Данной статьёй мы открываем цикл публи­каций, целью которых является обзор наиболее важных статей, посвящённых теме мужского бес­плодия. Основными критериями отбора считали практическую значимость статьи для текущей работы врача (по 5-тибальной шкале), а также импакт-фактор журнала, в котором она была опубликована, по данным SCImago Journal Rank (SJR). В результате, представлен анализ из 10 ра­бот, вышедших в октябре - декабре 2019 г.

Prediction model for testis histology in men with non-obstructive azoospermia: evidence for a limited predictive role of serum follicle-stimulating hormone. Caroppo E, Colpi EM, D'Amato G [1].

Способ прогнозирования успеха микрохирур­гической экстракции сперматозоидов из яичка (микро-TESE) при необструктивной азооспермии (НОА) жизненно необходим андрологам для от­бора пациентов и планирования вспомогатель­ных репродуктивных технологий (ВРТ). В этой статье авторы в очередной раз убеждают, что на уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) нельзя полностью полагаться, как на пре­диктор успеха/неудачи микро-TESE.

Например, при «гипосперматогенезе» (са­мый лучший из гистологических вариантов при НОА) ФСГ был выше, чем при тотальном аресте сперматогенеза. А тотальный «синдром только клеток Сертоли» (Sertoli-only-cell, SOC) синдром по уровню ФСГ совсем немного превосходил «фокальный SOC-синдром» (когда сперматозои­ды могут быть обнаружены очагово). Фокальный SOC-синдром для получения сперматозоидов го­раздо лучше, чем арест сперматогенеза, но ФСГ при нём гораздо выше.

Авторы предлагают собственную модель предсказания успеха микро-ТЕЗЕ, но в итоге от­мечают, что она предсказывает результат гисто­логии с точностью 58%. То есть чуть точнее, чем подброс монетки в воздух. Возникает вопрос — если бы в модель включили Ингибин-В, не стала бы она точнее?

Sperm DNA fragmentation on the day of fertil­ization is not associated with embryologic or clini­cal outcomes after IVF/ICSI. Green KA, Patounakis G, Dougherty MP [2].

Невозможно было пройти мимо этой крайне спорной публикации, которая уже стала поводом для дискуссий. Основной вывод статьи, выне­сенный в заголовок, идёт против существующего тренда и гласит: «ДНК-фрагментация (DFI) в день оплодотворения не влияет на результаты экстра­корпорального оплодотворения (ЭКО0 и интрацитоплазматической инъекции сперматозоидов (ИКСИ)». Нет никаких сомнений, что эта статья и её основное положение будут многократно цитироваться в ближайшие пару лет. Это послу­жит основанием не включать DFI в перечень ре­комендованных исследований при диагностике мужского бесплодия и при подготовке к ВРТ, не включать DFI в «Guidelines».

Между тем, для понимания ситуации нужно лишь полностью прочесть статью. Так в «мате­риалах и методах» отражено, что между собой сравнивали больных с DFI меньше 15% (I группа) и больше 15% (II группа). Почему для деления на группы было избрано значение 15%? Очевидно, если бы авторы выбрали «границу водораздела» в 30% или даже 20%, результаты были бы други­ми. Более того, при анализе «результатов» вы­ясняется, что у второй группы (с «повышенной» фрагментацией ДНК) средним значением DFI было 22% (интерквартильное расстояние — 17 - 27%). То есть почти все пациенты (по меньшей мере, 3/4) имели приемлемые (для ВРТ) значе­ния DFI.

Как бы то ни было, перед нами всё равно ценная работа, вносящая дополнительный вклад в понимание того, какие цифры DFI критичны, а какие — некритичны для ВРТ. Просто из полу­ченных данных не стоило делать такой громкий вывод.

Detection of chlamydia infection within human testicular biopsies. Bryan ER, McLachlan RI, Rombauts L [3].

В журнале Human Reproduction опубликована статья, которая произвела большое впечатление и уже породила массу споров. Австралийские авторы анализировали ткань яичек 95 мужчин с идиопатической необструктивной азооспермией (НОА). Ретроспективно анализирован матери-

ал, полученный в ходе биопсий у всех больных с диагнозом «азооспермия», у которых в карте не было указано явных причин азооспермии. Ткань яичек изучили методами иммуногистохимии (ИГХ) и полимеразной цепной реакции (ПЦР) на предмет присутствия Chlamidia trachomatis.

В результате методом ИГХ хламидии были обнаружены в 45% образцов, при том что тер­мин идиопатическая НОА подразумевает, что инфекции, передающиеся половым путём, у этих больных были ранее исключены путём анализа мазка из уретры или другим способом. Далее, у половины тех, у кого ИГХ дала отрица­тельный результат, положительный результат на хламидии дала ПЦР этой же ткани. Так как ПЦР является более чувствительной методикой, это значит, что хламидии в том или ином виде об­наружены в ткани яичек у 73% из этих больных. Это очень большие, и пока что необъяснимые цифры.

Также авторы сформировали контрольную группу из 18 человек с идиопатической НОА для проспективного исследования, которым сделали биопсию, изучив ткань яичек немедленно, и у них хламидии в ткани яичек обнаружены в 3 (16,7%) случаях. Данные пациенты обследованы ранее, сдавали первую порцию мочи на ПЦР, которая была отрицательной. Безусловно, это очень су­щественное расхождение (73% против 16,7%), но 16,7% — тоже крайне высокая пропорция, что меняет взгляд на возможные причины НОА.

Анализ работы порождает много вопросов:

1. Какими методами пациенты обследованы ранее на хламидийную инфекцию? В «материа­лах» об этом не говорится, видимо у авторов нет информации. Лишь указано, что это пациенты с идиопатической азооспермией (то есть хламидийная инфекция ранее должна была быть ис­ключена). Но возможно, что им ранее было про­ведено успешное лечение, поэтому диагноз не фигурировал в сопроводительных документах.
2. Является ли обнаруженная хламидий- ная инфекция причиной азооспермии? Или это лишь сочетание бессимптомной инфекции с другой (основной) патологией?
3. Позволит ли антибактериальная терапия улучшить сперматогенез у этих пациентов?
4. Как выявлять такую инфекцию, если она не регистрируется традиционными метода­ми? Как показали авторы, анализ крови на иммуноглобулины-G приносит мало пользы, в этой работе их выявляли почти у всех пациен­тов. Будет ли более информативным анализ эя­кулята, а не отделяемого из уретры или первой порции мочи?

Male ageing is negatively associated with the chance of live birth in IVF/ICSI cycles for idiopathic infertility. Horta F, Vollenhoven B, Healey M [4].

Важнейшая статья, продолжающая тему влия­ния «старшего отцовского возраста» на результаты ВРТ. Данные по этому вопросу очень противоре­чивы: одни авторы демонстрируют, что старший возраст отца (Advanced Paternal Age) ухудшает ре­зультаты ВРТ, другие показывают отсутствие такого влияния. При этом, вторая группа авторов в «об­суждениях» добавляют, что результаты первых свя­заны вероятно не с возрастом отца, а с возрастом матери, который и даёт такие результаты.

Довод про возраст матери легко снимается ра­ботами, в которых использованы донорские яйце­клетки (ведь тогда значение имеет только возраст отца). Однако существует гипотеза о том, что «мо­лодые яйцеклетки» способны «чинить» разрывы ДНК сперматозоидов или, хотя бы, «мириться» с ними. Поэтому работы с донорскими яйцеклетка­ми тоже неидеальны.

Чем же хороша данная работа? Во-первых, проанализирован очень большой массив дан­ных — 2445 наблюдений, отобранных из более, чем 24 тыс. циклов ЭКО/ИКСИ. Во-вторых, дизайн работы безупречен (другого нельзя ждать от ста­тьи из Human Reproduction). Перед нами образец того, как надо представлять материалы / методы и результаты исследований. В-третьих, применены мощные статистические инструменты, позволяю­щие математически избавиться от влияния возрас­та матери.

В результате установлено, что старший возраст отца значимо негативно влияет на все ключевые эмбриологические показатели. От фертилизации до живорождения. И это наиболее значимая (с по­зиций доказательной медицины) публикация об этом на сегодняшний день.

Fertility considerations in adolescent Klinefelter syndrome: current practice patterns. Bhasin S, Oates RD [5].

Редакционная статья, отражающая современ­ное состояние проблемы ведения подростков с синдромом Кляйнфельтера. Авторы обсуждают то, как реально работают врачи, какие принимают решения и насколько это оправдано с научной точ­ки зрения. Собственно, по-настоящему спорными здесь являются два вопроса: 1) В каком возрасте делать микро-TESE и 2) Когда и как компенсировать дефицит тестостерона.

В отношении сроков микро-TESE текущий конесенсус — «чем раньше, тем лучше». И это спра­ведливо в отношении взрослых пациентов. Но, руководствуясь этим тезисом, нужно ли делать микро-TESE подросткам или даже детям? Результа­ты исследований говорят, что нет. Это не приносит пользы и можно спокойно ждать совершенноле­тия; вероятность получения сперматозоидов оста­ётся около 50%.

Второй вопрос — значительно проще, и ответ на него нужно доносить до педиатров и детских эндокринологов. Заместительную терапию тесто­стероном нельзя начинать до решения репродук­тивных вопросов. Однако остаётся возможность лечения подростков препаратами гонадотропинов (хорионический гонадотропин человека (ХГЧ), лютеинизирующий гормон и ФСГ) и этот вопрос край­не мало изучен.

A systematic review and meta-analysis of clini­cal trials implementing aromatase inhibitors to treat male infertility. Del Giudice F, Busetto GM, De Berardinis E [6].

Очень актуальный метаанализ из журнала Asian Journal of Andrology об эффективности и без­опасности ингибиторов ароматазы в лечении муж­ского бесплодия. Невероятно спорный вопрос, по которому существуют полярные мнения. В метаа­нализ вошли 8 работ, из которых только две были рандомизированными. Изучали влияние Анастро- зола и Летрозола на показатели спермограммы.

Установлено, что концентрация сперматозои­дов значимо повышается в среднем с 7,9 до 17,2 млн. Подвижность (по всей видимости общая) по­вышалась с 18,6 до 27,4%. Что важно, была также изучена частота побочных эффектов (о чём часто говорится). Они не угрожали жизни (повышение трансаминаз, снижение либидо) и потребовали от­мены лечения только в 3,2% случаев. Никаких се­рьёзных осложнений со стороны костной системы (остеопороз, об опасности которого предостерега­ли некоторые авторы) отмечено не было.

На самом деле работы, включённые в метаа­нализ, очень разнородные и открытыми остаются многие вопросы. Например, более конкретные по­казания к назначению ингибиторов ароматазы. Эм­пирическое назначение данной группы препаратов больным с бесплодием неприемлемо. Очевидно, они должны назначаться при снижении пропорции Тестостерон/Эстрадиол ниже определённого зна­чения. Но какого? 10:1? 7:1? Или 5:1?

The seminal microbiome in health and disease. Altmae S, Franasiak JM, Mandar R [7].

Журнал Nature Reviews Urology публикует наи­более качественные обзоры литературы на акту­альные урологические темы. Здесь перед нами долгожданный обзор состояния вопроса по такой запутанной и неоднозначной теме, как «микробиом эякулята». Впрочем, забегая вперёд, авторы за­дали больше вопросов, чем дали ответов. В одной этой статье десятки потенциальных тем для науч­ных исследований и, если угодно — кандидатских диссертаций.

В первую очередь, авторы пытаются разобрать­ся, какую роль играют микробы в семенной жид­кости. Постулируется, что сперма не обязана быть стерильной и врач не должен ставить перед собой задачу стерилизовать её во что бы то ни стало. Бак­терии в значимых титрах обнаруживаются в эяку­ляте большинства фертильных здоровых мужчин. При этом большинство микроорганизмов никак не ассоциированы с бесплодием и их лечение анти­биотиками может принести больше вреда, чем пользы.

По терминологии авторов микробы эякуля­та бывают трёх видов: «туристы», «захватчики» и «коренные жители». Но вот на вопрос «Кто есть кто?» ответить не всегда возможно. Есть большая группа микроорганизмов (Gardnerella, Ureaplasma ur., Micoplasma hom., Staphylococcus, Streptococcus, Enterococcus и т.д.), ассоциированых с бесплодием, но повсеместно обнаруживающихся при нормоспермии. Есть целая когорта «микробов-туристов», которые могут у одних пациентов обнаруживать­ся, не причиняя вреда, а у других вызывать воспа­ление. Какие-то бактерии могут быть безвредны поодиночке или в малых титрах, но ставиться па­тогенами в условиях микст-инфекции, в большом титре или в условиях иммунодефицита. Какие-то микробы могут рассматриваться как нормальные резиденты простаты или уретры (и выявляться в эякуляте), но они не должны присутствовать в при­датке или самом яичке (когда они тоже будут выяв­ляться в эякуляте). Заметим, что помимо бактерий есть ещё простейшие, археи, грибы и вирусы (в том числе естественные бактериофаги), о которых из­вестно ещё меньше — это перспективное направ­ление для исследований.

Второй, не менее важный вопрос — как оцени­вать микробиом эякулята? Текущие методы (бакпосев и ПЦР) не подходят для этой задачи. Бакпосев не подходит просто потому, что определяет очень ограниченный круг микроорганизмов, а подавляю­щее число микробов на этих средах не культивиру­ется, при этом доктор считает, что эякулят стерилен. ПЦР-метод точечный, для которого надо знать кон­кретно, что мы ищем. Безусловно, существует ме­тодика количественного ПЦР (например «Андрофлор»), но надо признать, что его информативность в отношении эякулята под большим вопросом. Наи­более чувствительными являются методы NGS — «секвенирование нового поколения». Они уже надёжно зарекомендовали себя в изучении микробиома кишечника и этот накопленный опыт можно транслировать на эякулят.

И третий, самый главный вопрос. Что дальше делать с полученными данными о биоценозе эя­кулята? Существует ли какое-то лечение? Когда нужно использовать антибиотики, пребиотики, пробиотики, синбиотики? Знания о возможностях восстановления нормального микробиома спермы находятся в младенческом состоянии. Есть единич­ные работы несовершенного дизайна, эксперимен­ты на животных. В них, как правило, изучаются эф­фекты перорального приёма пре- и про-биотиков. Совершенно неясно при этом, как модуляция ми­крофлоры кишечника может влиять на эякулят. Нет ответов на вопросы, куда вводить микробы, какие и в каком количестве. Как создать почву для восстановления флоры? Как уже было сказано ранее, вопросов гораздо больше, чем ответов.

Association Between Fertility Treatment and Can­cer Risk in Children. Hargreave M, Jensen A, Hansen MK [8].

Статья с громким заголовком «Association Be­tween Fertility Treatment and Cancer Risk in Children», опубликованная в JAMA (Journal of the American Medical Association) — в одном из самых влиятель­ных медицинских журналов мира, без сомнения, будет широко цитироваться, вероятно, даже за пределами медицинских кругов. Поэтому её обя­зательно необходимо подробно разобрать во из­бежание неверных трактовок.

Датский коллектив авторов на основе офици­альных отчётов (все дети, рождённые в Дании с 1996 по 2015 гг., более 1 млн человек) изучил связь между процедурами ВРТ и риском злокачествен­ных опухолей у детей. Одним из главных результа­тов, вынесенных в абстракт, является «небольшое, но значимое» (17,5 против 44,4 на 100 000 детей) повышение риска рака у детей, у которых в ходе ВРТ использована процедура криопереноса.

Данная работа — далеко не первая, изучающая корреляции болезней потомства с процедурами ВРТ. Традиционно в «дискуссии» принято говорить, что процедуры ВРТ назначаются «по медицинским показаниям», то есть в данной супружеской паре исходно имеется некая патология репродуктивной системы у одного или обоих партнёров, послужив­шая показанием к ВРТ и к применению криопере­носа в рамках ВРТ. Так что явилось причиной по­вышения рисков — процедура криопереноса или патология, в результате которой возникла потреб­ность к этому криопереносу?

Заметим также, что описанное повышение — это всего 14 случаев злокачественных опухолей на всю Данию за отчётный период; редкость этих заболеваний конечно снижает статистическую точ­ность наблюдений. И главное, никакие другие про­цедуры и вмешательства, включая собственно ЭКО, ИКСИ и любые гормональные препараты значимо­го влияния на риск злокачественных опухолей не оказывали.

FSH treatment of male idiopathic infertility: Time for a paradigm change. Simoni M, Santi D [9].

Блестящий обзор текущего положения вещей (State of the Art) в области применения препара­тов ФСГ при мужском бесплодии. Автор Мануэла Симони, один из ведущих в мире специалистов по репродуктивной эндокринологии, предлагает пе­ресмотреть взгляды на препараты ФСГ. Основное положение — это смена парадигмы; ФСГ можно и нужно назначать не только при гипогонадотропных состояниях (что отражено в инструкциях к препара­там и в Guidelines). Его назначение приносит пользу и пациентам с нормальным или даже повышенным уровнем ФСГ. Однако необходима персонализа­ция. Большинству практикующих в репродуктивной сфере андрологов известно, что у одних пациен­тов ФСГ приносит положительный эффект, тогда как другие не отвечают на терапию совсем. Не­обходимы способы выявления «респондеров» — пациентов, которые «ответят» на терапию, то есть выработка более чётких показаний.

Для практикующего врача может оказаться по­лезным то, что автор сообщает рекомендуемую схему дозирования препарата — 150 МЕ через день в течение 3 месяцев. Также сообщается о том, что фармацевтические фирмы разрабатывают бо­лее пролонгированные формы ФСГ: фоллитропин- дельта, фоллитропин-гамма и хорифоллитропин. В перспективе эти препараты позволят делать не три инъекции в неделю, а одну в месяц, что, конечно, повысит приверженность больных терапии. Далее автор сообщает о своём отрицательном отноше­нии к схемам лечения, заключающимся в примене­нии препаратов ХГЧ в монотерапии.

По мнению профессора Симони, необходимо изменение ментальности по отношению к лечению бесплодных мужчин гонадотропинами. В данный момент такая терапия не является рутинной, малоизучена и почти совсем не регламентирована. Про­цедуры ЭКО — это бизнес клиник ВРТ, и никто не заинтересован развивать технологии консервативного лечения мужского бесплодия. В вопросах ре­продукции присутствует явный перекос внимания (и финансирования) в сторону женского здоровья, что необходимо корректировать, считает автор.

Sperm recovery and ICSI outcomes in men with non-obstructive azoospermia: a systematic review and meta-analysis. Corona G, Minhas S, Giwercman A [10].

Наиболее значимой публикацией за квартал стал метаанализ, целью которого было сравнить эффективность микро-TESE по сравнению с обыч­ным TESE. Результаты исследования по-настоящему удивляют и обескураживают. Как известно, Питер Шлегель, изобретатель метода микро-TESE, со­общал в своей оригинальной работе о том, что микро-TESE по сравнению с обычным TESE повы­шает вероятность обнаружить сперматозоиды (Sperm Retrieval Rate) с 45% до 63% [11]. В обсужда­емом метаанализе международный коллектив ав­торов проанализировал 1 236 работ, отобрав из них 117 исследований высокого качества. В результате было установлено, что Sperm Retrieval Rate значи­мо не различается между микро-TESE и обычным TESE и составляет в обоих случаях в среднем 46%.

Это очень неожиданные результаты, которые кардинально противоречат существующим пред­ставлениям. В «обсуждении» авторы отмечают, что, хотя метааналитический подход в этом во­просе принёс такие данные, подавляющее боль­шинство работ, проводивших прямое сравнение микро-TESE и обычное TESE, показали, что микро-TESE эффективнее. Однако среди них было только 1 рандомизированное исследование. Остальные были нерандомизированными и могли страдать от методологических проблем, главными из которых являются, конечно, отбор пациентов и ретроспек­тивный характер. Необходимо понимать, что целе­вой группой пациентов для микро-TESE являются больные с необструктивной азооспермией, имею­щие сохранённый очаговый («островковый») спер­матогенез. Для таких пациентов микро-TESE являет­ся единственной опцией и единственным шансом для получения сперматозоидов, что известно всем практикующим микро-TESE андрологам. В свою очередь больные с арестом сперматогенеза, син­дромом «только-клеток-Сертоли» (Sertoli only cell syndrome), гипосперматогенезом, обструктивной азооспермией имеют равномерные поражения ткани яичек и, разумеется, у таких пациентов эф­фективности микро-TESE и простого TESE не будут существенно различаться. Поэтому из результа­тов данной работы не следует делать вывод, что нужно отказаться от микро-TESE в пользу просто­го TESE. Следует сделать вывод, что необходимы инструменты для прогнозирования результатов биопсии яичка, а также диагностические крите­рии для отбора пациентов, у которых микро-TESE будет более эффективным или даже единственно возможным способом хирургического получения сперматозоидов.