Антибиотикорезистентность возбудителей неосложненных инфекций мочевых путей в Российской Федерации

Введение

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) яв­ляются наиболее распространенными бак­териальными инфекциями во всем мире. Среди амбулаторных пациентов чаще встречаются неосложненные ИМП, которые в большей степени поражают женщин, что обусловлено анатомо-физиологическими особенностями, ведущими к более лёг­кому, по сравнению с мужчинами, попаданию ми­крофлоры кишечника в периуретральную область.

Отечественные данные по распространенности ИМП свидетельствуют от том, что, один эпизод ци­стита в течение жизни развивается у 20% женщин уже к возрасту 18-20 лет, а с течением времени его распространенность возрастает. Данные полученные в России подтверждают тезис о выраженной тенден­цию ИМП к рецидивированию, описанную ранее в зарубежных эпидемиологических исследованиях [1][2].

Этиология неосложненных ИМП хорошо пред­сказуема - в 70-95% случаев они вызываются E. coli. Реже, в 5-20% случаев, встречаются S. saprophyticus, K. pneumoniae [3]. Иногда ИМП могут вызываться другими энтеробактериями - протеями, серрациями и др., энтерококками, синегнойной палочкой. Для формирования представления о состоянии устойчи­вости уропатогенов к антибиотикам, обычно анали­зируют данные по резистентности - E. coli [1].

Выбор антибиотика при амбулаторных формах ИМП проводится в основном эмпирически и должен исходить из локальных данных по чувствительности уропатогенов к антибактериальным препаратам. Счи­тается, что если уровень резистентности к какому-ли­бо антибиотику в регионе составляет более 10-20%, то это является предпосылкой ограничения его исполь­зования в качестве эмпирической терапии [2][3].

Во многих странах мира, в последние годы от­мечается тенденция к значительному повышению устойчивости микрофлоры к незащищенным пенициллинам, ко-тримоксазолу, фторхинолонам [4]. От­мечается распространение уропатогенов, способных продуцировать бета-лактамазы широкого спектра [5].

Эпидемиологические исследования по монито­рингу резистентности возбудителей ИМП постоянно проводятся во многих странах мира и являются либо самостоятельными (ARESK, DARMIS) либо частью бо­лее масштабных проектов, например, SENTRY. Не­редко эти исследования являются многоцентровыми международными, например, проект ECO-SENS, кото­рый проводится на территории стран Европы и в Ка­наде [6].

Целью исследования явилось изучение структуры возбудителей ИМП у амбулаторных пациентов. Иссле­довать динамику изменения чувствительности возбу­дителей ИМП у амбулаторных пациентов к наиболее часто используемым для лечения этих инфекций анти­бактериальным препаратам.

Материалы и методы

Настоящая публикация представляет обобщен­ные результаты российских многоцентровых эпиде­миологических исследований по изучению этиологии и резистентности возбудителей амбулаторных ИМП к антибиотикам. Исследование выполнено в четыре последовательных этапа (табл. 1). Для получения со­поставимых данных, на каждом этапе исследования были выделении и проанализированы только данные по неосложненной форме ИМП.

ИМП расценивалась как неосложненная при на­личии следующих критериев: женский пол; возраст 18-55 лет; отсутствие перечисленных ниже заболева­ний или состояний: аномалии развития, стриктуры, обструкции мочевыводящих путей; мочекаменная болезнь; сахарный диабет; иммунодефицит; опера­тивные или диагностические вмешательства на моче­выводящих путях, установленные мочевые катетеры.

В исследование включали амбулаторных пациен­тов женского пола, соответствующих следующим кри­териям включения: небеременные женщины старше 18 лет; наличие клинической картины инфекции ниж­них мочевыводящих путей (острый или обострение хронического цистита); выделение возбудителя в ти­тре >103 КОЕ/мл при положительном тесте на присут­ствие лейкоцитов в моче и >105 КОЕ/мл при любом результате теста на присутствие лейкоцитов в моче. Не включали в исследование пациенток с указаниями в анамнезе на госпитализацию в стационар любого профиля по любому показанию в период за <3 мес до момента проведения бактериологического иссле­дования мочи, при указании на инвазивные урологи­ческие вмешательства в течение последних 3 месяцев (установка катетеров, эндоурологичиские оператив­ные вмешательства).

Материалом для исследования являлась средняя порция утренней свободно выпущенной мочи, полу­ченная после тщательного туалета наружных половых органов. Материал доставлялся в локальную лабора­торию в стерильных, герметично закрытых, небьющихся контейнерах. В качестве источника данных ис­пользовались истории болезни, амбулаторные карты и анамнестические сведения. Все собранные штаммы проходили реидентификацию в центральной лабора­тории. Чувствительность (МПК) к антибактериальным препаратам определяли методом разведения в агаре. Определение МПК и интерпретацию результатов про­водили в соответствии с рекомендациями и критерия­ми NCCLS, 1998, 2001; CLSI 2006, 2009. Интерпретация результатов определения МПК нитроксолина выполня­лась согласно критериям CA-SFM, 1996.

Чувствительность к антибактериальным препара­там изучали методом разведения в агаре и опреде­лением минимальной подавляющей концентрации (МПК). Определение МПК и интерпретацию резуль­татов проводили в соответствии с рекомендациями NCCLS (Национальный комитет по клиническим лабо­раторным стандартам, США), 2000-2002 [7]. Мы отка­зались от определения чувствительности уропатогенов к нитроксолину так как в предыдущих исследованиях 96% штаммов возбудителей был нечувствительны к этому препарату [8], кроме того, нитроксолин утратил свое клиническое значение для терапии ИМП, в на­стоящее время. Контроль качества определения чув­ствительности с использованием стандартных штам­мов (E.coli АТСС 25922, АТСС 352182, P. aeruginosa ATCC 27853) проводили параллельно с тестированием иссле­дуемых возбудителей. При характеристике микроор­ганизмов использовались общепринятые показатели «чувствительные», «умеренно-резистентные» и «рези­стентные».

Все собранные штаммы проходили реидентифи­кацию в центральной лаборатории. В ходе этапов 1, 2 и 3 в качестве центральной лаборатории использова­лась микробиологическая лаборатория НИИАХ СГМУ, зав. лабораторией, к.м.н. О.И. Кречикова, в ходе этапа 4 - Межклиническая бактериологическая лаборатория Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Результаты и обсуждение

Данные идентификации возбудителей, выделен­ных при микробиологическом исследовании мочи, представленные в таблице 2 свидетельствуют о том, что круг возбудителей неосложненных ИМП у амбула­торных больных является достаточно ограниченным.

При этом наиболее частым уропатогеном являет­ся Escherichia coli, которая выделялась у 72,4%-90,6% пациенток. Другие патогены встречаются значительно реже. Так, Klebsiella pneumoniae обнаружена у 4,4%- 6,4%, Proteus mirabilis - у 1,0-2,5%%, коагулазонегатив- ные стафилококки (КНС) - у 0%-8,9%, Proteus vulgaris - у 0,3%, P. aeruginosa - у 0% - 3,8%, S. agalactiae - у 0% - 1,5%, S. aureus - у 0% - 1,3% пациенток.

Учитывая доминирующее положение E. coli, в структуре возбудителей неосложненных форма внебольничных ИМП, этот уропатоген представля­ет наибольший интерес для мониторинга антибиотикорезистентности. Данные по частоте выделения резистентных (R) и нечувствительных (I+R) штаммов уропатогенной E.coli к антимикробным препаратам на разных этапах исследования, представлены в та­блице 3.

Как видно из таблицы 3, у пациентов с неослож­ненными ИМП на протяжении всего периода на­блюдения отмечается высокая частота выделения резистентных штаммов E. coli к ампициллину (33,1% - 41,5%) и ко-тримоксазолу (19,3% - 26,2%). Можно вы­делить два пероральных антимикробных препарата к которым отмечается стабильно низкий уровень рези­стентности - нитрофурантоин (0% - 1,9%) и фосфомицину (0%). Пероральный цефалоспорин III поколения цефиксим, который изучался в ходе 3 и 4 этапов исследования, также продемонстрировал высокую ак­тивность - не было выделено ни одного устойчивого штамма .

Основной тенденцией, выявленной для нефторированных и фторированных хинолонов является рост доли резистентных штаммов в течение периода про­ведения этапов исследования. Так к индикаторному фторхинолону ципрофлоксацину уровень резистент­ности менялся на 1, 2, 3 и 4 этапах исследования - 2,2%, 3,6%, 4,8% и 10,0%, соответственно. Сходная ди­намика была установлена для норфлоксацина - 2,6%, 4,2%, 4,8% и 12,7%, соответственно. Значения рези­стентности для нефторированного хинолона, налидиксовой кислоты, были более высокими - 9,6%, 8,9%, 19,9%, для 2, 3 и 4 этапов исследования, соотвественно. Данные по левофлоксацину собирали только в ходе 3 и 4 этапов, и они не отличаются от таковых для ципрофлоксацина.

Данные по резистентности E. coli к амоксицилли- ну/клавуланату собирали на 3 и 4 этапах исследова­ния. Устойчивые штаммы были выделены в 0,8% - 2,7% случаев, однако, необходимо отметить, что имеет ме­сто высокая частота выделения штаммов, умеренно­резистентных к амоксициллину/клавуланату - 12,1% и 17,5%, соответственно, на 3 и 4 этапах исследования. Таким образом частота нечувствительных к амоксициллину/клавуланат штаммов составила 12,9% и 20,2%. Представляет собой интерес сравнения раз­ных этапов исследования UTIAP с другими эпидеми­ологическими исследованиями возбудителей ИМП, проведенных в Российской Федерации. Наибольший интерес для сравнения представляют исследования ARESC и DARMIS, в ходе которых, в том числе, собира­лись данные по неосложненным амбулаторным ИМП (таблица 4).

Как видно из таблицы 4, данные полученные в исследованиях ARESC и DARMIS в основном под­тверждают тенденции, выявленные в ходе четырех этапов исследования UTIAP. Протестированные анти­микробные препараты можно разделить на 3 груп­пы. К первой группе относятся антибиотики, уровень резистентности к которым стабильные и превышает 20% - ампициллин и ко-тримоксазол. Согласно сло­жившимся в настоящее время критериям, такие препараты не могут рассматриваться как препарат выбора для терапии неосложненных ИМП [6]. Выяв­ление высокого уровня резистентности уропатогенной E.coli к ко-тримоксазолу и ампициллину, у амбу­латорных пациентов в России, явился отражением тенденции, характерной практически для всех стран. Например, в США за период с 1989-91 гг. по 1995-97 гг., частота выделения устойчивых к ампициллину и ко-тримоксазолу штаммов возросла с 29% и 7% до 35% и 18%, соответственно [4][5] и достигает в насто­ящее время 50% [9]. Аналогичные данные получены в европейских странах и Канаде [10]. Очевидно, этот факт отражает длительное и повсеместное использо­вание этих антибиотиков не только для лечения ИМП, но и при других заболеваниях, прежде всего, при ин­фекциях дыхательных путей. Особенно важен, на наш взгляд, в формировании высокого уровня устойчиво­сти, фактор безрецептурного отпуска антибиотиков в России и бесконтрольное использование этой группы препаратов населением [11].

Во вторую группу препаратов можно отнести анти­биотики, обладающие высокой микробиологической активностью в отношении E. coli - нитрофурантоин, цефалоспорины III поколения (цефиксим), фосфоми­цин. Данные исследований UTIAP хорошо коррели­руют с данными ARESC и DARMIS в части сравнения данных по резистентности E. coli к нитрофурантоину и фосфомицину и показываю низкий уровень устой­чивости к этим препаратам. В то же время, значения резистености, выявленные в исследовании DARMIS для цефиксима несколько выше, чем в исследовании UTIAP - 5,5% и 0%, соответственно.

Значительное расхождение найдено при сравне­нии значений резистентности E. coli к амоксициллину клавуланату, так, в исследованиях UTIAP-3, ARESC и UTIAP-4 уровни резистености колебались от 0,8%, до 3,9%, в то время, как в исследовании DARMIS устойчи­вость к амоксициллину клавуланату составила 27,2%.

В третью группу можно отнести препараты, уро­вень резистентности к которым динамично изменяет­ся, это прежде всего фторированные и нефторированные хинолоны. Из таблицы 4 видно, что резистентность уропатогенных штамов E.coli к налидиксовой кислоте и ципрофлоксацину в России последовательно нарас­тают и преодолели критическую отметку в 10%.

Выводы 

1. Основным возбудителем неосложненных ИМП у амбулаторных пациентов в России на протяжении 1998-2009 годов является E.coli, которая выделя­лась у 72,4%-90,6% пациенток. Другие патогены встречаются значительно реже. Так, K. pneumoniae обнаруживалась у 4,4%-6,4%, P. mirabilis - у 1,0%- 2,5%, коагулазонегативные стафилококки (КНС) - у 0-8,9%, P. vulgaris - у 0,3%, P. aeruginosa - у 0% - 3,8%,
2. agalactiae - у 0% - 1,5%, S.aureus - у 0% - 1,3% па­циенток.
3. На протяжении 1998-2009 годов в России опреде­ляется высокая резистентность штаммов E.coli, вы­деленных неосложненных ИМП к ампициллину (33,1% - 41,5%) и ко-тримоксазолу (19,3% - 26,2%). В течение периода наблюдения выявлен является рост доли резистентных штаммов нефторированных и фторированных хинолонов. Для ципрофлоксацина уровень резистентности изменился с 2,2% до 10,0%.
4. Устойчивые к амоксициллину/клавуланату штаммы выделялись редко - в 0,8% - 2,7% случаев, однако, установлена высокая частота выделения умеренно­резистентных штаммов - 12,1% - 17,5%.
5. В настоящее время высокой активностью против возбудителей неосложненных ИМП обладают сле­дующие пероральные антимикробные препараты: цефалоспорины III поколения (цефиксим), нитрофурантоин, фосфомицин, частота выделения устой­чивых штаммов к ним составила 0%, 0-1,9% и 0%, соответственно.