Синдром болезненного мочевого пузыря /интерстициальный цистит: факторы прогноза клинического течения заболевания

Введение

Природа синдрома болезненного мочевого пузыря/интерстициального цистита (СБМП/ ИЦ) остается до конца неизвестной. Среди этиологических факторов рассматриваются аутоим­мунные, аллергические, инфекционные, неврологиче­ские, сосудистые заболевания, а также инфильтрация стенки мочевого пузыря повышенным количеством тучных клеток, повреждение защитного слоя муцина и воздействие на стенку мочевого пузыря токсических субстанций, содержащихся в моче. Многообразие симптомов и различия в восприимчивости пациентов к лечению указывают на полиэтиологичность заболе­вания [1]. Название «интерстициальный цистит» не­редко фокусирует внимание исследователей лишь на мочевом пузыре, в то время он может быть лишь ме­стом сосредоточения действия различных этиологи­ческих факторов. Интерстициальный цистит, первона­чально считавшийся заболеванием мочевого пузыря, в настоящее время подразумевает хронический бо­левой синдром. Понимание этого и привело в насто­ящей попытке пересмотреть название заболевания. В данном контексте термин синдром болезненного мочевого пузыря (СБМП) был признан более удачным новым названием для интерстициального цистита, поскольку это название находится в одном ряду с на­званиями других тазовых болевых синдромов и не противоречит клиническим проявлениям данного синдрома и знаниям его патофизиологии.

СБМП (BPS / IC) хроническое заболевание, при котором в биоптатах мочевого пузыря выявляется различная степень выраженности воспаления, фибро­за детрузора и мастоцитоза. Клеточные механизмы воспаления при СБМП и процессы, приводящие к по­вреждению ткани и фиброзу, пока еще не совсем ясны [2][3]. Вместе с тем результаты проведенных исследо­ваний показали, что фиброз и мастоцитоз детрузора связаны с необходимостью проведения различных видов лечения и предполагают неудачу стандартной терапии [4].

Выбор лечебной тактики должен основываться, насколько это возможно, на плацебо-контролируемых исследованиях; лечение начинают с менее инва­зивных методов; планировать лечение на основании индивидуальных особенностей пациента; рассматри­вать применение более инвазивных методик только при отсутствии эффекта от преоральной фармакоте­рапии и внутрипузырного лечения; непроверенные методы лечения должны применяться в рамках кли­нических исследований; инвазивные оперативные методы должны применяться в последнюю очередь, за редким исключением.

Согласно рекомендациям Американской уроло­гической ассоциации (AUA, 2011) лечение СБМП/ИЦ следует начинать с наиболее консервативных мето­дик, а в случае их неэффективности переходить к ме­нее консервативным методам. Вид лечения зависит от тяжести симптомов заболевания и предпочтений самого пациента. По истечению клинически значи­мого периода применение неэффективных методик прекращают. В интересах пациента следует проводить многоплановую, симультанную терапию. Это, прежде всего, относится к лечению тазовой боли, когда не­редко необходим мультидисциплинарный подход. При неэффективности различных методов лечения следует провести пересмотр лечебной тактики и, воз­можно, клинического диагноза [5].

Пациентов, страдающих СБМП/ИЦ необходимо информировать о нормальной функции мочевого пу­зыря, характере заболевания, существующих методах лечения их риске, поведенческой терапии, средствах борьбы со стрессом, приводящим к усилению сим­птоматики. Вторым направлением в лечении СБМП/ ИЦ является применение мануальной терапии (воз­действие на тазовые, абдоминальные и бедренные мышечные триггерные точки, протяженные мышеч­ные контрактуры и рубцы). Вместе с тем, назначение упражнений, направленных на укрепление мышц тазового дна (например, гимнастика по Кегелю), яв­ляется противопоказанным. Пероральная фармако­терапия заключается в назначении трициклических антидепрессантов (амитриптилин), антигистаминных препаратов (гидроксизина гидрохлорид) и блокаторов Н-2 рецепторов (циметедин), а также пентозанполисульфата (Elmiron®). Для внутрипузырной фармакоте­рапии рекомендованы диметилсульфоксид (ДМСО), гепарин и лидокаин в сочетании с кортикостероида­ми. В отличие от США, в Канаде и странах Европы для инстилляций в мочевой пузырь в настоящее время нередко применяют препараты, восстанавливающие защитный гликозаминогликановый слой: хондроитинсульфат (Gepan®), гиалуронат натрия (Cystistat®, Урогиал) или их комбинацию (Ialuril®).

Третьим направлением (уровнем) в лечении СБМП/ИЦ является цистоскопия под общей анестези­ей с гидробужированием мочевого пузыря. При выяв­лении участков Гуннеровского поражения выполняют их коагуляцию (гольмиевый лазер, электрокоагуля­ция) и/или введение в подслизистый слой триамцинолона.

К четвертому направлению лечения относятся различные методики нейростимуляции, включая им­плантацию постоянного нейростимулятора. В уроло­гической клинике МГМСУ, а также в ряде медицинских центров Европы на протяжении длительного времени применяют метод эндовезикального ионофореза (эндовезикального введения лекарственных препаратов под действием электрического постоянного тока).

Назначение циклоспорина А и внутридетрузорное введение ботулинического токсина типа А (botulinum toxin A, BTX-A) рассматриваются как пятое направле­ние лечения СБМП/ИЦ.

Следует отметить, что в связи с отсутствием роста микрофлоры при бактериологическом исследовании у большинства больных СБМП/ИЦ и недоказанностью инфекционной теории его возникновения, длитель­ное применение антибитиков является неоправдан­ным. Вместе с тем при выполнении эндовезикальных процедур и цистоскопии проводится антимикробная профилактика развития мочевой инфекции, при этом предпочтение отдается препаратам, обладающих до­казанной эффективностью при однократном применении (например, фосфомицина трометамол).

У ограниченного контингента больных с потерян­ной емкостью мочевого пузыря, наличием мучитель­ных тазовых болей и выраженной дизурией возмож­но выполнение ортотопической пластики мочевого пузыря, суправезикальной деривации мочи с - или без цистэктомии.

По мере накопления клинического опыта необхо­дима критическая оценка эффективности и безопас­ности существовавших ранее и появляющихся новых методов лечения СБМП/ИЦ. Медикаментозное лече­ние, безусловно, имеет ряд преимуществ, однако эф­фективность медикаментозной терапии всецело зави­сит от совершенствования наших знаний об этиологии и патогенезе данного заболевания.

Материалы и методы

В университетской урологической клинике МГМСУ им. А.И. Семашко МЗ РФ с 2010 по 2014 гг. были обсле­дованы 110 пациенток с СБМП. Хроническая тазовая боль и учащенное, болезненное мочеиспускание являются ведущими симптомами СБМП. Согласно заполнявшемуся дневнику мочеиспусканий макси­мальное количество мочеиспусканий в сутки у обсле­дуемых пациенток составило 65, а минимальное - 14 (в ср. 25,32±7,5), при этом их беспокоили мочеи­спускания, как в дневное, так и в ночное время суток практически в равном количестве (в среднем каж­дый час) (рис. 1).

Выраженность болевого синдрома у пациенток оценивали по 10-бальной визуальной аналоговой шкале боли (ВАШ) (рис. 2). Среднее значение уровня боли по ВАШ составляло 6,9 ± 1,7 баллов, при этом 4% и 13% пациенток отметили максимально возможный балл (9 и 10 соответственно).

С помощью международных опросников: индекса симптомов и качества жизни больных интерстициаль­ным циститом (Interstfai Cystts Symptom and Problem Indexes, ICSI, ICPI) и шкалы симптомов тазовой боли, безотлагательности и частоты мочеиспусканий (the Pel­vic Pain Urgency and Frequency Quest'onnaire, PUF) мы смогли в совокупности оценить выраженность симпто­мов дизурии и боли. Медиана индекса симптомов ин­терстициального цистита и качества жизни (O'Leary Sant IC) составила - 14 баллов, максимальный показатель - 20, минимальный - 10 (рис. 3). Как видно из диаграммы №3 у 27% пациенток наблюдалась максимальная выражен­ность СБМП, согласно количеству набранных баллов по опроснику. Следует так же отметить, что императивные позывы беспокоили 95% обследованных пациенток, при этом 50% из них испытывали их постоянно.

Качество жизни пациенток было проанализиро­вано с помощью индекса качества жизни больных с интерстициальным циститом (ICPI). Все пациентки на­брали более 10 баллов, что характерно для пациентов СБМП. Медиана по шкале ICPI составила 14 баллов, ми­нимум - 10, максимум - 16. Как видно из рисунка 4, 51% пациенток набрали максимальное количество баллов, у них клинические проявления заболевания приводят к резкому затруднению социальной адаптации.

Шкала симптомов тазовой боли, безотлагатель­ности и частоты мочеиспусканий (PUF score) помимо симптомов дизурии дополнительно касается качества жизни больных и их сексуальной активности на фоне заболевания. Согласно указанному опроснику, сред­ний балл составил 22, минимальный - 15, максималь­ный - 38 (рис. 5).

Важный аспект качества жизни пациенток, стра­дающих заболеваниями мочеполовых органов и/или нарушениями функции тазового дна, - сексуальная функция. Для оценки сексуальный функции пациен­ток был использован индекс женской сексуальной дисфункции (FSFI). Согласно этому опроснику 38% пациенток СБМП были сексуально неактивны, из них 60% обследованных избегали половых контактов вследствие выраженности симптомов СБМП, главным образом по причине наличия диспареунии. Среди 62% сексуально активных больных 53% имели различ­ной степени выраженности сексуальную дисфункцию.

При проведении оценки состояния пациенток, страдающих СБМП, необходимо уделять пристальное внимание изучению их психологического статуса. Для оценки этого статуса использовалась госпитальная шка­ла тревоги и депрессии (Hospital Anxiety and Depression Scale), распределение пациенток по этому показателю представлено на рисунке 6. У 55% пациенток с СБМП помимо симптомов основного заболевания отмечают­ся тяжёлые депрессивные и тревожные расстройства.

Средний балл по шкале HADS составил 17,09 (ДИ 16.15-18.03) балла, медиана - 19,0 баллов, минимум - 4,0, максимум - 21,0 баллов.

Всем пациенткам с лечебно-диагностической целью была выполнена цистоскопия под общей ане­стезией. Биопсия мочевого пузыря произведена у 36 (33%) для исключения других заболеваний мочевого пузыря и патоморфологической оценки степени вос­палительного процесса и выраженности фиброза де­трузора. При цистоскопической картине Гуннеровских поражений во всех случаях в биоптатах выявлялась выраженная лимфогистиоцитарная инфильтрация, иногда с явлениями метаплазии эпителия и отека собственной пластинки слизистой оболочки, а фиброзно­склеротические изменения в большинстве случаев затрагивали все слои стенки мочевого пузыря. При наличии выраженных изменений слизистой мочевого пузыря, визуализации участков Гуннеровского пора­жения у 60 (54%) пациенток проводилась их лазерная или электрокоагуляция. Цистоскопия под общей ане­стезией позволяет оценить также анатомическую ем­кость мочевого пузыря что невозможно сделать при обычной цистоскопии в амбулаторных условиях. Ана­томическая ёмкость мочевого пузыря у 65% пациенток составила 200-350 мл, а в 5% случаев было обнаруже­но ее снижение до 100 мл. Средняя ёмкость мочевого пузыря составила 297 ± 90,2 мл (рис. 7). Следует отме­тить, что при длительно существующем «язвенном» цистите эффективный объем мочеиспусканий у паци­енток был не более 10 - 20 мл, в то время как у этих же пациенток интраоперационно анатомическая емкость достигала 400 мл. Известно, что в норме у женщин анатомическая емкость мочевого пузыря равняется 800 -1000 мл.

Результаты

Результаты проведенного исследования позво­ляют считать значительное снижение анатомической емкости мочевого пузыря вследствие прогрессирую­щего воспаления и фиброза в стенке мочевого пузыря существенным фактором, влияющим на клиническое течение СБМП, обуславливающим выраженность, прежде всего орган - специфических симптомов за­болевания.

Ранее нами были опубликованы результаты пато­морфологических исследований биоптатов мочевого пузыря у больных СБМП [6][7]. Патоморфологические изменения у больных СБМП/ИЦ имеют прямую зави­симость от степени выраженности изменений слизи­стой мочевого пузыря, выявленных при цистоскопии. Выявлена прямая корреляция показателей характера альтеративных изменений уротелия, степени выра­женности воспалительной инфильтрации и выражен­ности боли, симптомов дизурии, в частности, частоты мочеиспусканий и императивных позывов, качества жизни и состояния психического здоровья. Степень выраженности фиброза, наличие пери неврита и мастоцитоза имеют прямую зависимость от продолжи­тельности заболевания.

Пока этиология СБМП остается до конца неиз­вестной, лечение его является во многом эмпириче­ским. В лечении СБМП решающим фактором успеха является разработка и проведение многоплановой терапии. С учетом результатов патоморфологических исследований, свидетельствующих о преобладании явлений фиброзно-склеротического процесса в стен­ке мочевого пузыря у пациенток с СБМП, особенно в случаях наличия Гуннеровских поражений, необходи­мость включения в комплексную терапию препаратов с против склеротическим, антифиброзным действием не вызывает сомнений. Для лечения склеротического процесса в мочевом пузыре необходимо комплекс­ное воздействие, как на сформировавшуюся соедини­тельную ткань, так и на иммуно-воспалительный про­цесс, вызывающий ее формирование.

Клиника урологии МГМСУ располагает опытом применения с этой целью отечественного комплекс­ного лекарственного препарата Лонгидаза (ООО « НПО Петровакс Фарм), представляющий собой коньюгат гиалуронидазы с высокомолекулярным носителем Поли-н-оксидом (активированным производным N - окиси полиэтиленпиперазина), аналогом иммуномо­дулятора Полиоксидония. Лонгидаза - комплексное лекарственное средство, обладающее ферментатив­ной (гиалуронидазной) активностью пролонгирован­ного действия. Лонгидаза обладает всем спектром фармакологических свойств, присущих лекарствен­ным средствам с гиалуронидазной активностью, но терапевтический эффект Лонгидазы, как ферментного препарата, значительно выше благодаря пролонгиро­ванному действию, стабилизации фермента, повыше­нию устойчивости к действию ингибиторов, наличию других фармакологических свойств, привнесенных в препарат носителем: хелатирующих, антирадикальных, иммуномодулирующих, противовоспалительных [8][9]. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в 2015 году присвоила препарату Лонгидаза между­народное непатентованное наименование (МНН), Лонгидаза зарегистрирована ВОЗ под МНН бовгиалуронидаза азоксимер (bovhyaluronidase azoximer) [10]. В проведенное ранее исследование нами были вклю­чены 60 больных в возрасте от 18 до 50 лет с СБМП/ ИЦ, которые были разделены случайным образом на две группы, сопоставимые по основным прогностиче­ским признакам: опытная (30 человек) и контрольная (30 человек). Оценка эффективности лечения опреде­ляется в соответствии с положительной динамикой основных диагностических критериев (клинических и лабораторных), параметров иммунного статуса боль­ных, а также эндоскопической картины и емкости мо­чевого пузыря. При этом отличия в исходах расцени­вались как влияние лонгидазы. Лечение препаратом лонгидаза 3000 МЕ в основной группе больных про­должалось в течение 50 дней (одна инъекция вну­тримышечно в 2 мл 0,5 % раствора новокаина через 5 дней, № 10) на фоне базисной терапии. Пациенты контрольной группы получали только базисную тера­пию.

На фоне проведения комплексной терапии с ис­пользованием препарата лонгидаза у 11 (36,7%) боль­ных исчезли боли, интервал между мочеиспускания­ми и его эффективный объем увеличился у 21 (70%) пациентки, при этом в 8 (26,7%) случаях прекратилась ноктурия. Терапевтический эффект оказался стойким и сохранился на протяжении 6 месяцев у 25 (83,3%) больных. Показатель максимального цистометриче­ского объема (V цист. макс) в основной группе боль­ных увеличился на 54,2+005 мл. Показатель детрузорного давления (Р дет.) уменьшился до 14,41+0,03 см Н2О. Величина показателя эластичности детрузора увеличилась сразу после курса лечения (+4.71+0,007 мл/см Н2О), а через 6 месяцев составила 49,83+0,08 мл/см Н2О, что выше исходного на 5,42+0,08 мл/см Н2О. При применении препарата лонгидаза не отме­чено местных и общих побочных, а также аллергиче­ских реакций.

Результаты проведенного сравнительного иссле­дования показали положительное влияние Лонгида­зы за счет регресса иммуно-воспалительного процес­са и увеличения эластичности детрузора, а также на такие показатели как уровень боли, интервал между мочеиспусканиями и эффективный объем мочевого пузыря. Наличие двух лекарственных форм этого пре­парата (для в/м введения и в виде ректальных свечей) дает широкие возможности для его применения в комплексном лечении пациентов этой группы [12].

Обсуждение

В данном исследовании мы стремились уточнить взаимосвязь между анатомической емкостью моче­вого пузыря у пациентов с СБМП/ИЦ и клиническими проявлениями заболевания. Известно, что СБМП/ИЦ является гетерогенным синдромом, включающим в себя различные фенотипические подгруппы пациен­тов с соответствующими патогенетическими путями развития болезни. Некоторые факторы, приводящие к дисрегуляции и хронической тазовой боли не связаны со снижением емкости мочевого пузыря. Результаты показали, что психосоциальные факторы риска и дис­социативная патология позитивно коррелируют с ана­томической емкостью мочевого пузыря.

Частота развития СБМП/ИЦ увеличивается с воз­растом и пациентки с более тяжелым фенотипом за­болевания (например, с Гуннеровскими поражениями мочевого пузыря) старше и имеют сниженную ем­кость мочевого пузыря. Возраст, продолжительность заболевания могут быть связанными со структурными изменениями в мочевом пузыре и воспалением. По­мимо возраста, малая емкость мочевого пузыря су­щественно коррелировала с высокими показателями шкал оценки боли, ургентности и частоты мочеиспу­сканий. Следует согласиться с рядом исследователей, считающих СБМП/ИЦ со снижением емкости и Гун­неровскими поражениями отдельным клиническим подтипом заболевания.

Результаты пилотного исследования Colaco M. с соавт. (2014), показали, что у пациентов со сниженной анатомической емкостью мочевого пузыря (< 400 мл) профиль экспрессии генов в образцах слизистой обо­лочки мочевого пузыря отличается от показателей па­циентов с емкостью >400 мл и людей в контрольной группе [11]. Профиль экспрессии генов в образцах из мочевого пузыря пациентов со сниженной емкостью был повышенным при воспалении и иммунном отве­те, а снижение профиля экспрессии ключевых генов наблюдается в процессе поддержания барьерной функции уротелия. Таким образом, сниженная ем­кость мочевого пузыря может представлять отличи­тельный признак, важный как в диагностике, так и в лечении данной подгруппы пациентов с СБМП/ИЦ.

Среди изученных неурологических симптомов и синдромов выявлена существенная положительная корреляция между увеличенной емкостью мочевого пузыря и диагнозом депрессия (p = 0.0059). Депрессия является общепризнанным коморбидным фактором при СБМП/ИЦ. В последующем анализе групп пациен­тов показана ассоциация именно боли с симптомами депрессии, а не с симптомами расстройств мочеиспу­скания. В клинических и научных исследованиях боль и расстройства мочеиспускания необходимо изучать и оценивать раздельно [12]. При обследовании 16185 пациентов с IC/BPS (ср. возраст 46 лет) и 32370 людей в контрольной группе частота депрессии, тревоги и инсомнии выявлялась значительно чаще в основной группе [13]. В другом исследовании, проведенном в рамках проекта Multidisciplinary Approach to Pelvic Pain (MAPP), также сообщалось, что среди неуроло­гических синдромов, ассоциированных с СБМП/ИЦ, превалируют депрессия и тревога [14].

Продолжаются исследования, направленные на поиск биомаркеров СБМП. Представляют интерес по­лученные данные о значении гликопротерина YKL-40. Гликопротеин YKL-40 играет роль в процессах воспа­ления, усиливает трансформацию экстрацеллюлярного матрикса и фиброгенез в тканях человеческого организма. YKL-40 экспрессируется в различных типах клеток (например, тучных клетках, макрофагах, нейтрофилах, хондроцитах и гладкомышечных клетках сосудов) [15][16]. Чрезмерная продукция YKL-40 может быть причиной накопления матрикса, приводящего к фиброзу ткани. Обнаружено увеличение концентра­ции YKL-40 в сыворотке крови и моче пациентов с СБМП. В частности, уровень данного гликопротеина был выше у пациентов с фиброзом детрузора по срав­нению с теми, у которых он не выявлялся. Степень фиброза детрузора ассоциирована с количеством YKL- 40-позитивных клеток, тучных клеток и концентра­ции в моче YKL-40. Емкость мочевого пузыря обратно пропорционально коррелирует с количеством YKL- 40-позитивных и тучных клеток. YKL-40 обнаружен в гранулах тучных клеток при иммуноэлектронной микроскопии детрузора мочевого пузыря. Согласно этим данным тучные клетки экспрессируют и, вероят­но, секретируют YKL-40 при СБМП. Тучные клетки со­держат в гранулах различные медиаторы (например, цитокины, лейкотриены, гистамин, гепарин) и могут синтезировать YKL-40. Поскольку тучные клетки экс­прессируют YKL-40 и существенно связаны с фиброзом детрузора, предполагалось, что YKL-40 может рассма­триваться как воспалительный медиатор при BPS / IC, секретируемый этими клетками. Вовлечение YKL-40 в воспалительный процесс в мочевом пузыре усилива­ет перестройку экстрацеллюлярного матрикса, приво­дящее к фиброгенезу [17]. Существенное увеличение концентрации в сыворотке крови и моче YKL-40 у па­циентов с BPS / IC, особенно с фиброзом детрузора по сравнению со здоровыми людьми подтверждает эту теорию. По мнению авторов исследования, YKL-40 может использоваться в качестве не инвазивного био­маркера фиброза детрузора. До настоящего времени наличие фиброза детрузора можно подтвердить лишь результатами патоморфологического исследования биоптатов мочевого пузыря [18].

Снижение анатомической емкости мочевого пу­зыря <400 мл также свидетельствует о нарушении эластичности его стенки и косвенно подтверждает наличие фиброза. Диагноз СБМП представляет значи­тельные трудности в связи с гетерогенностью симпто­матики заболевания и множеством сопутствующих коморбидных состояний. Ряд исследователей спра­ведливо считают, что анатомическая емкость мочево­го пузыря, установленная при его гидробужировании под общей анестезией, во многом определяет клини­ческие проявления СБМП и взаимосвязана как с уро­логическими, так и неурологическими симптомами заболевания.

Walker S.J. с соавт. (2017) проанализировали на­личие клинической симптоматики у 110 пациенток с СБМП, перенесших гидробужирование мочевого пу­зыря под общей анестезией. Для оценки симптомов, помимо детального изучения истории заболевания, использованы являющиеся «золотым стандартом» международные опросники: O'Leary/Sant Voiding & Pain Indices (ICPI & ICSI) и the Pelvic Pain Urgency and Frequency Questionnaire (PUF) [19]. Средний воз­раст пациенток составил 45,8 лет, а анатомическая емкость мочевого пузыря - 857 мл. Авторы выявили существенную обратную корреляцию между емко­стью мочевого пузыря и баллами по трем основным шкалам оценки СБМП: ICPI (p=0.0014), ICSI (p=0.0022) и PUF (p=0.0009), а также частотой мочеиспусканий (p=0.0025). Пациентки с большей емкостью мочево­го пузыря существенно чаще сообщали о депрессии (0.0059), и синдроме раздраженного кишечника СРК (IBS) (p=0.022). По мнению авторов данного исследо­вания, низкая анатомическая емкость мочевого пузы­ря под общей анестезией существенно коррелирует с высоким баллом симптомов согласно трем валидизированным опросникам также, как и с частотой моче­испусканий, но не ассоциирована с депрессией или другими системными болевыми синдромами. Резуль­таты свидетельствуют, что низкая емкость мочевого пузыря является маркером манифестации орган цен­трического (моче пузырного) подтипа СБМП (IC/BPS).

Заключение

Сниженная емкость мочевого пузыря при цисто­скопии под общей анестезией ассоциирована с вы­сокими показателями основных валидизированных международных опросников, оценивающих клини­ческие проявления СБМП/ИЦ, в тоже время частота мочеиспусканий не связана с депрессией или други­ми системными болевыми синдромами. Сниженная емкость мочевого пузыря является маркером пора­жения, в основном, мочевого пузыря при СБМП/ИЦ и характерна для определенной подгруппы пациентов, требующих проведения эндовезикального лечения в отличие от пациентов с системным фенотипом и коморбидными состояниями.