ЕВРОПЕЙСКОЕ ОБЩЕСТВО ОНКОУРОЛОГИЧЕСКОЙ УРОЛОГИИ (ESOU): НОВОЕ ЗА 2017 ГОД

Рак предстательной железы

Рак простаты, как основная тема конгрес­са, количественно преобладал в списке литературы, опубликованной в прошлом году. Активнее всего обсуждались методы лече­ния агрессивного процесса, т.н. «спасительная» хирургия и лучевая терапия (ЛТ), комбинирован­ная терапия при опухолях высокого и очень вы­сокого риска, новое в лечении олигометастатиче- ского рака, и т.д.

Необходимость дополнения сальважной ЛТ гормональной терапией подтверждают данные двух проспективный исследований сегодняшне­го дня - RTOG 96.01 и GETUG-16. Первое показано увеличение общей выживаемости при проведе­нии спасительной ЛТ в сочетании с приёмом би- калутамида 150 мг в сутки по сравнению с только ЛТ (Shipley et al., NEJM 2017); второе - увеличе­ние выживаемости без рецидива в течение 5 лет при сочетании ЛТ+ГТ (6-тимесячный приём гозерелина) с 62 % до 80 % (Carrie et al., Lancet Oncol 2016). При наблюдении в течение 13 лет пре­имущество бикалутамида отмечено у пациентов с ПСА >1,5 нг/мл при включении в исследование и наличии положительного хирургического края при первичном исследовании (Shipleyetal., NEJM 2017). Схожая работа показала преимущество об­лучения всего таза по сравнению с облучением только ложа удалённой простаты и дополнения её гормональной терапией по сравнению с ЛТ без ГТ у 1861 пациента при наблюдении 51 ме­сяц (Rameyetal., EurUrol 2017). Как и в случаях с остальными вариантами терапии агрессивного течения рака простаты, необходимы более пер­сонализированные подходы к выбору группы па­циентов, которым они должны назначаться.

Van der Poel HG (Голландия) сообщил о ре­зультатах сальважной РПЭ. В этом случае онколо­гические результаты довольно привлекательны, однако частота осложнений высока - значитель­но повышается частота стриктур и недержания мочи (до 40 %) (Phillippou et al., Eur Urol 2017). Схожий результат получен Zagar et al. в недавнем системном обзоре, посвящённом роботической сальважной простатэктомии; из 197 пациентов в 1 % отмечено повреждение прямой кишки и в 40 % - недержание мочи (Zagar et al., Minerv Urol Nefrol 2017). Mandel P. в прошлом году опубли­ковали рекомендации, поддерживающие эффек­тивность сальважной РПЭ, в которых указывается, что эффективность операции выше при благо­приятных изначальных показателях (T2b и мень­ше, сумма Глисона 7 и меньше) и относительно не высоком (менее 10 нг/мл) ПСА перед сальваж­ной РПЭ (Mandel P et al., BJU Int 2017). В этом же исследовании проведено сравнение результатов РПЭ после различных методов первичного лече­ния; лучшая выживаемость без прогрессирова­ния отмечена после фотодинамической терапии (ФДТ) и высокоинтенсивного сфокусированного ультразвука (HIFU), хуже после ЛТ и значительно хуже после брахитерапии. Также докладчик при­вёл результаты национальной голландской базы данных по выполнению спасительной терапии. Она включает в себя 117 пациентов: 44 была вы­полнена простатэктомия, такому же количеству пациентов - криотерапия и 29 больным - брахитерапия (I-125); результаты выживаемости после таких методик соответствуют данным Mandel P et al. Данные собственного опыта автора показы­вают меньшую выраженность недержания после HIFU, и именно эти пациенты с РПЖ в стадии T2, как отмечено в выводах, являются идеальными кандидатами для сальважной РПЭ. Также отмече­но, что данных об онкологической эффективно­сти сальважных процедур сегодня недостаточно. Критериями вероятности развития недержания - «апикальный эффект» первоначальной терапии, проявляющейся в протяженности сохранённой уретры (MUL).

Неоадъювантная химиогормональная тера­пия (НХГТ), наверное, в первый раз за долгий период времени так активно обсуждалась на конгрессе. Означает ли это возможность каких-либо перемен в ее статусе? НХГТ имеет гораздо менее продолжительную историю по сравнению с гормональной терапией перед радикальным лечением, однако ещё до признания таксанов средством выбора в лечении кастрационнно ре­зистентного РПЖ доцетаксел оценивался в ка­честве средства улучшения предоперационных характеристик, и сначала - как средство моноте­рапии. Это было осуществлено в четырёх иссле­дованиях, в том в прошлом году в России (Nosov AK et al., The Prostate 2017).

N. Mottet оппонировал в дискуссии крайне радикально, доказывая абсолютную нецелесоо­бразность любой формы неоадъювантной тера­пии перед РПЭ. Более того, докладчик сослался на то, что в 2017 г. появилась работа, говорящая о вреде неоадъювантной терапии - выживае­мость при ГТ перед РПЭ хуже! Из 1573 пациентов с раком простаты высокого риска 403 была про­ведена неоадъювантная гормональная терапия; в последнем случае БРВ была достоверно ниже (Toscoetal., TheProstate 2017). Анализ McKayetal. (ProstateCancerProstDis 2017) (3 исследо­вания, 72 пациента) показал БРВ 70 % (прогно­зируемая по критериям MSKCC - 50 %), но этот параметр, как и снижение стадии T после НГТ вряд ли можно считать адекватным критерием эффективности терапии. Не проще ситуация с неоадъювантной ХГТ - все исследования сочетали таксаны с эстрамустином и ГТ и включали очень небольшое количество больных (Fujito et al., Int J Clin Oncol 2017). Кроме того, само использование эстрамустина не у больных с метастатическим кастратрезистентным РПЖ по меньшей мере со­мнительно (Pietzak et al., Curr Urol Rep 2016). А ведь сочетание этого препарата с доцетакселом - схема неоадъювантной терапии двух проспек­тивных исследований, GALGB 90203 (данные пла­нируются быть представленными в 2018 году) и GETUG 12, на которые ссылался A. Volpe как на перспективные работы! Тем не менее, исследо­вания изменений при ГТ и особенно ХГТ в неоадъювантном режиме приводят к модификации опухолевых клеток, андрогеновых рецепторов и их сплайс-вариантов, что показало исследование Beltran et al. (Clin Cancer Res 2017), особенно при РПЖ высокого риска (Miyata et al., The Prostate 2017).

C.P. Evans в сообщении, посвящённом лимфаденэктомии (ЛАЭ) при радикальной простатэктомии, отметил, что важным событием в этом вопросе в 2017 г. стала согласительная конфе­ренция по распространённому раку простаты (APCCC), на которой специалистами почти еди­ногласно (84 % участников) признана необходи­мость выполнения лимфодиссекции у пациентов с РПЖ высокого риска с cN0M0 при выполнении РПЭ. 9 % опрошенных отозвались за выполнение ЛАЭ у избранных пациентов, и 5 % проголосова­ли против удаления лимфоузлов у этих больных. Касательно минимального объёма удаленных ЛУ, при клинически негативных регионарных уз­лах 76 % участников консенсуса проголосовало за необходимость их удаления в количестве >11 (49 % - 11-19 и 27 % за > 20 лимфоузлов), однако 15 % специалистов посчитали возможным ограничиться 5-10 ЛУ, ещё 9 % воздержались от от­вета. Обязательным посчитали удаление лимфо­узлов запирательной группы 98 % специалистов, далее следовали внутренняя (90 %) и наружная (85 %) подвздошная группы; значительно менее необходимым признано удаление пресакраль- ных лимфоузлов (46 %) и общих подвздошных (45 %). В то же время большинство специалистов высказалось против рутинного удаления параа- ортальных лимфоузлов (95 %) (Gillessen S, et al. Eur Urol 2018).

Наиболее значимая работа прошлого года, посвящённая ЛАЭ, - анализ 66 исследований, более 275 тысяч пациентов (N. FossaW et al., Eur Urol 2017). 18 исследований имели разный уро­вень ЛАЭ, 16 исследований не выявили различий в частоте развития биохимического рецидива.

Авторы сделали вывод об отсутствии данных за улучшение онкологических показателей при рас­ширении объема ЛАЭ. Наименьшие преимуще­ства несёт в себе ЛАЭ при РПЖ низкого риска - без каких-либо онкологических преимуществ, по сравнению с пациентами, которым лимфоуз­лы не удалялись в принципе. В отношении рака простаты промежуточного и высокого риска с ри­ском поражения ЛУ (согласно номограммам) >5 %, ожидаются результаты европейского анализа деятельности в этом направлении четырёх цен­тров с более чем 10 тысячами пациентов; пред­варительные данные показали улучшение вы­живаемости без биохимического рецидива при более агрессивной хирургической тактике (Tilki D. et al., 2018 in press). В 2017 г. на ASCO было представлено бразильское исследование, также сравнившее ограниченную и расширенную ЛАЭ и также показавшее более чем в 4 раза большее количество удаляемых ЛУ (17 против 4), в 6,3 раза большее количество позитивных лимфоузлов, но не показавшее различий в БРВ, РСВ и костных ме­тастазах (Felipe J et al., JCO 2017).

Тщательная апикальная диссекция, резекция сосудисто-нервных пучков, эксцизия семенных пузырьков за пределами фасции Денонвилье, при показаниях — резекция шейки мочевого пу­зыря: при роботической РПЭ эти основы измени­лись несильно (Gandaglia G et al., Eur Urol 2017). Новая работа по результатам хирургического ле­чения этих больных представлена Spahn M et al. (BJU Int 2017). Исход выполнения радикальной цистэктомии у 62 пациентов с РПЖ в стадии Т4 были относительно благоприятен, РСВ в течение 5 лет составила 45 %; в группе с более длитель­ным наблюдением установлено, что признаков рецидива не отмечается у 20 % таких пациентов. Gandaglia G et al. (Eur Urol 2017) представили прекрасные результаты хирургического лечения РПЖ высокого риска с РСВ в течение 5 лет 88 %. Среди пациентов с местнораспространённым процессом в частности и раком простаты высоко­го риска в целом, укоренился термин «селектив­ное нервосбережение». Такой подход показал возможность такого нервосбережения у более чем 90 % пациентов (Kumar A et al., 2017).

Сегодня признано, что безопасность и пато­морфологические показатели (статус хирургиче­ского края и пр.) циторедуктивной простатэкто- мии сопоставимы с местнораспространенным РПЖ (Mandel P et al., Curr Opin Urol 2017). Тем не менее, известные на сегодня исследования носят ретроспективный характер и только одно (Gandaglia et al., 2017) имеет адекватную медиа­ну наблюдения (63 месяца). Уменьшение локаль­ных симптомов при выполнении циторедуктивной РПЭ - 35 % (при только системном лечении) против 7 % - показано в проспективной работе Steuber et al. (Eur Focus Urol 2017). Председатель ESOU M. Brausi отметил, что, несмотря на впечат­ляющие результаты, мнение актуальных стан­дартов заключается в возможности использова­ния циторедуктивной РПЭ только в клинических исследованиях (EAU Guideline 2017).

Аналогично хирургическому лечению, соглас­но современным данным, в этой ситуации ло­кальное воздействие повышает эффективность и улучшает онкологические результаты. Например, работа P. Ost et al. (J Clin Oncol 2017) - первое про­спективное рандомизированное клиническое исследование при омРПЖ, в настоящее время находящееся во второй фазе.

Возможно, интерес к спасительной лимфа- денэктомии угасает, об этом свидетельствует уменьшение количества работ по этой теме. И всё-таки в 2017 г. вышла статья, посвящённая эффективности СЛАЭ, выполненной именно ро- ботическим способом, которая показала, что ре­зультаты выполнения минимально инвалидной операции не хуже (количество удалённых лим­фоузлов и метастатически поражённых), но несут в себе преимущество в виде уменьшения дли­тельности госпитализзации (Abreu A. et al., BJU Int 2017). К такому же выводу пришёл Мультиинститутсткий совет по спасительной лимфаденэк- томии, проведённый в 2017 г. (Multiinstitutional sLND collaboration, EAU 2017).

S. Joniau, говоря о преимуществах открытой СЛАЭ, при том что сам активно оперирует на ро­боте, отметил не только технические удобства (нет необходимости в переустановке оборудо­вания), но и эргономику , а именно возможность заглянуть во все места за сосудами. Вопрос вы­полнения или невыполнения спасительной ЛАЭ в дискуссии не обсуждался, оба докладчика от­стаивали позицию ее необходимости в ряде слу­чаев. Говоря о необходимости зональной оценки количества удаленных и поражённых ЛУ, они сошлись во мнении, что «чем больше данных мы имеем, тем больше у нас возможности восполь­зоваться этими данными», как с научной, так и с клинической точек зрения (например, возмож­ное последующее распределение лучевого воз­действия).

В 2017 г. опубликованы результаты наблю­дения за 731 пациентом с клинически локали­зованным РПЖ, которым проводилось активное наблюдение или радикальная простатэктомия. Летальный исход отмечен у 61,3 % (223 из 364) пациентов после операции и у 66,8 % (245 из 367) пациентов без РПЭ (p=0,06) (Wit et al., NEJM 2017). Смерть от рака простаты была нечастым исходом в группе РПЖ низкого риска и, что неожиданно, наибольшие преимущества простатэктомии от­мечены в группе промежуточного риска.

В системной терапии РПЖ также отмечены значительные сдвиги. James et al. показали зна­чительное улучшение всех онкологических по­казателей, в том числе общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования, у пациен­тов без предшествующего лечения при терапии комбинацией ГТ и абиратерона; улучшение от­мечено как в группе больных метастатическим процессом, там и при местнораспространенных формах (NEJM 2017).

Аналогично этому, абиратерон улучшает вы­живаемость среди больных с кастрационно-резистентным раком простаты. У 91 % пациентов в группе абиратерон+ГТ отмечен ответ по ПСА, тог­да как в группе только гормональной терапии - у 67 %. Время до прогрессирования составило 33,2 и 7,4 месяцев с применением абиратерона и без него (HR 0,3; p<0,001). Первичные конечные точ­ки — общая выживаемость и выживаемость без радиологического прогрессирования — показа­ли достоверные различия в пользу абиратерона (HR 0,62 и 0,42, соответственно).

Рак почки

Определены факторы, ассоциированные с локальным рецидивом после резекции почки. К ним относятся мужской пол, единственная поч­ка, положительный хирургический край, стадия pT3, сумма баллов по R.E.N.A.L. score 10 и более и удаление больше двух опухолей. При этом не отмечено ассоциации с техникой операции, тип и длительность ишемии. В 55 % случаев локаль­ных рецидивов (25 пациентов) предпринято хи­рургическое лечение, из них в 2/3 - радикальная нефрэктомия (15 - открытая, 2 - лапароскопиче­ская), в остальных повторена возможность резек­ции (7 - открытая, 1 - лапароскопическая (Wood EL et al., J Urol 2017).

Опубликованы две работы, посвящённые хронической болезни почек (ХБП) после хирурги­ческого лечения. При мультивариантном анализе более высокие предоперационная и послеопе­рационная СКФ ассоциированы с низкой вероят­ностью ХБП после органосохраняющего лечения, а возраст, сердечная патология и сахарный диа­бет — с неонкологической смертностью у этих больных, но не с 5-летней ХБП (Zabell J et al., J Urol 2017; Wu J et al., BJU Int 2017).

Рандомизированные исследования 1980-х гг. не показали увеличения выживаемости от вы­полнения лимфаденэктомии при радикальной нефрэктомии (EORTC 30881, Blom et al.). Совре­менные данные по ЛАЭ при раке почки в стадии Т2-Т3 представлены Marchioni M et al. (BJU Int 2017). Частота выявления N+ составила 17 % (от 9,1 при Т2 до 21,6 % при Т3). Авторы обнаружили, что лимфодиссекция не только не снижает, но и достоверно повышает риск смерти от рака - HR 1,13 для Т2 и 1,31 для Т3 (p<0,001). Медиана 5-тилетней канцерспецифической выживаемости за­висела от количества поражённых лимфоузлов и составила 35 месяцев в случае метастазов <2 и 28 месяцев при поражении ≥3 лимфатических узлов.

Подобная работа, представляющая собой анализ базы данных исследования ASSURE, пока­зала схожие результаты. ЛАЭ выполнялась в 36,1 % операций (чаще в академических центрах, при открытом выполнении нефрэктомии, при уда­лении надпочечника и левостороннем пораже­нии). Метастатическое поражение регионарных лимфоузлов выявлено у 23,4 % пациентов с ЛАЭ, однако из тех, кто до операции не имел подо­зрения на метастазы (cN0) последние выявлены (pN1) только у 2 % больных. Лимфаденэктомия не оказывала влияния на общую выживаемость, однако ухудшала безрецидивную выживаемость (HR 1,27, p=0,01) (Ristau BT et al., J Urol 2017).

В 2017 г. активно обсуждался вопрос адъюватной терапии при локализованном и местнораспространнном раке почки высокого риска. Одно из исследований (PROTECT, III фаза), срав­нившее применение пазопаниба с плацебо по­сле полноценного удаления опухоли. Медиана наблюдения за 1538 рандомизированный 1:1 па­циентами составила более 30 месяцев. Примене­ние таргетного препарата в адьювантом режиме не повлияло на общую выживаемость, однако привело к 34 % уменьшению риска развития ре­цидива (HR 0,66; p=0,02). Тем не менее, отмечена высокая частота прекращения лечения в связи с нежелательными явлениями - до 40 %, особенно при суточной дозе пазопаниба 800 мг (при пере­воде на 600 мг частота НЯ уменьшилась) (Motzer RJ et al., J Clin Oncol 2017).

Возможности терапии метастатического по­чечно-клеточного рака (мПКР) стали шире. Уже одобренный к применению во второй линии препарат кабозантиниб (исследование METEOR) ингибитор VEGFR, MET и AXL в 2017 г. показал своё преимущество и в первой линии, в срав­нении с сунитинибом у пациентов со светлокле­точным процессом промежуточного и плохого прогноза. Преимущество заключалось по обеим конечным точкам: в уменьшении частоты про­грессирования на 34 % - выживаемость без прогрессирования 8,2 и 5,6 месяцев при приёме, соответственно, кабазантиниба и сунититиниба, большей общей частоты объективного ответа - 46 % против 18 %, при сопоставимых профилях безопасности (Choueiri TK et al., J Clin Oncol 2017).

Рак мочевого пузыря

Достижения года в диагностике и лечении рака мочевого пузыря (РМП) представлены A. Noon (Великобритания). Генетическое типирование немышечноинвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП) опубликованы Petzak EJ et al. Выяснено, что наиболее часто повреждаемыми генами у этих пациентов являются промоутер TERT (73 %), FGFR3 (49 %) и KDMA (38 %). Клини­ческое применение мутаций выявлено не во всех случаях, однако в своей работе авторы показали, что немышечноинвазивные опухоли с мутацией ARID1A в 3 раза чаще рецидивируют после ин­дукционного курса БЦЖ-терапии. Кроме того, мутация гена ARID1A выявлена у 50 % больных с карциномой in situ (Petzak EJ et al., Eur Urol 2017).

Потенциально таким пациентам (БЦЖ- рефрактерный или рецидивирующий после внутрипузырный иммунотерапии) может принести пользу внутрипузырное применение интерфе­рона а2b как это было показано во 2 фазе муль­тицентрового рандомизированного проспектив­ного исследования, включившего 43 пациента, отказавшихся от выполнения радикальной цистэктомии. В течение 12 месяцев рецидива не выявлено у 35 % пациентов (Shore N et al., J Clin Oncol 2017).

Генетический анализ при мышечноинвазив­ном РМП у 412 пациентов показал распределе­ние их в зависимости от типа. Около 60 % больных относилось к люминальному (мутации KRT20+, FOXA1+, GATA3+) типу (и его подтипам), а значит (согласно ранее опубликованным данным) с по­тенциально низким ответом на стандартную неоадъювантную химиотерапию и потенциалом в использовании таргетной терапии и иммуноте­рапии в неоадъювантном режиме. Базальный/ сквамозный тип (KRT 5, 6, 14 +, FOXA1-,GATA3-) выявлен у 35 % пациентов, у них основанная на цисплатине неоадъювантная терапия наиболее целесообразна. Оставшиеся 6 % пациентов отне­сены к нейроэндокринному типу; стандарт лече­ния этих больных - неоадъювантная терапия цисплатином и этопозидом (Robertson et al., 2017). Аналогичные данные, но уже с привлечением 250 пациентов в 5 институтах, а также валидация результатов (93 пациента) представлены Seiler R et al. (Eur Urol 2018).

Тримодальной терапии МИРМП в 2017 г. было уделено много внимания. Представлена очередная работа, сравнивающая эффективность радикального (цистэктомия) и органосохраняю­щего (тримодальная терапия) МИРМП; различий в общей выживаемости при наблюдении за па­циентами в течение 6,6 лет не отмечено (Kulkarni JS et al., J Clin Oncol 2017). В качестве подтверж­дения необходимости выполнения полноценной ТУР при проведении комплексного лечения до­кладчик привёл работу прошлого года, в которой полный ответ (84 % против 58 %) и раковоспеци­фическая выживаемость были выше при полно­стью выполненной ТУР. 5-тилетняя и 10-тилетняя частоты спасительной цистэктомии - 29 % и 31 % соответственно (Giacalone NJ et al., Eur Urol 2017). Однако анализ Национальной базы данных он­кологических больных (почти 13 тыс. больных с МИРМП, пролеченных с 2004 по 2011 гг., более чем 90 % выполнена радикальная цистэктомия) показал, что если на протяжении первых двух лет после лечения общая выживаемость при этих двух лечебных подходах не отличается, то после этого срока с каждым годом преимущество ради­кальной цистэктомии растёт (HR 1,37) (Seisen T et al., Eur Urol 2017). В ближайшее время ожидают­ся результаты исследования SPARE, британской проспективной рандомизированной работы по сравнению результатов органосохраняющего и радикального лечения (Huddart RA et al., BJU Int 2017).

Лечение метастатического РМП было одной из самых обсуждаемых тем 2017 года в онкоуро­логии в принципе, поэтому отразить результаты системной терапии за время короткого сообще­ния непросто. Докладчик остановился на IMvigor 211 - 3 фаза исследования, сравнивающего эф­фективность атезолизумаба и химиотерапии вто­рой линии после лечения препаратами платины при местнораспространенном и метастатиче­ском процессе. Медиана общей выживаемости составила 11,1 месяцев в группе терапии ингибитором PDL-1 и 10,6 месяцев в группе химио­терапии. Тем не менее, исследователи отметили более длительный ответ и меньшее количество нежелательных явлений при проведении систем­ной иммунотерапии. Кроме того, достоверно бо­лее хорошие онкологические показатели были получены у пациентов с опухолевой экспрессией PDL-1 >5 % опухоль инфильтрирующих иммунных клеток (Powles T et al., NEJM 2017).

Заключение

Онкоурология не стоит на месте. Прошед­ший год был насыщен информацией из новых исследований, многие из которых уже внедрены в стандарты. Безусловно, в коротком сообщении невозможно осветить все значимые работы года, однако на конгрессе ESOU были отражены все тен­денции, актуальные на сегодняшний и перспек­тивные на завтрашний день в диагностике и ле­чении основных онкоурологических заболеваний.