ОНКОУРОЛОГИЧЕСКАЯ МУЛЬТИДИСЦИПЛИНАРНАЯ ГРУППА ‒ СОВРЕМЕННАЯ ФОРМА АКТИВНОГО КОЛЛЕГИАЛЬНОГО ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ МЕЖДУ КЛИНИЦИСТОМ И ПАТОЛОГОАНАТОМОМ

Современная медицина проходит рево­люционный этап в своем развитии [1]. И эта «революция» в первую очередь отражается в переходе от стандартных мето­дов диагностики и лечения, основанных на ста­тистических данных больших групп больных, к персональной/»таргетной» терапии, когда каж­дый больной будет получать лечение, подобран­ное лично для него. Поэтому на данном этапе развития резко повышается значимость роли па­тологической анатомии как узкой медицинской специальности, отходящей от функции контроля качества диагностики и лечения после смерти и приходящей к активному участию в процес­се лечения больного путем точной диагностики различных процессов. Такая «лечебная» роль патологии расширяется еще и ее возможностя­ми прогнозировать биологическое поведение опухолей на основе морфологических данных и специальных маркеров, а также предсказывать реакцию на тот или иной вид лечения для под­бора более точных методов терапии.

Годами сложившиеся представления и тра­диция, в том числе и с помощью средств мас­совой информации (СМИ), книг, театра и кино, создали ошибочное общественное мнение, что патологоанатом - это врач, который занимается только посмертной диагностикой, т.е. произво­дит вскрытия. Большинство пациентов даже не представляют, когда и кем выносится диагноз, во многом определяющий их судьбу. Да и сами кли­ницисты тоже порой очень слабо представляют специфику работы патологоанатома. До сих пор в представлении большинства пациентов и клини­цистов патологоанатомическая лаборатория — нечто вроде «черного ящика», в который закла­дывают материал, а на выходе «волшебным об­разом» получается диагноз. Причем никто «не знает и не догадывается», что постановка пато­логического диагноза — сложный многоэтапный индивидуализированный процесс, подконтроль­ный опытным специалистам, прошедшими спе­циальную и многолетнюю подготовку, которые обязаны учитывать множество фактов, в том числе и клиническую информацию. Этот процесс очень субъективен и отражает личность и психо­логию самого патоморфолога.

С другой стороны, в большинстве случаев сами патологи тоже не утруждают себя попытка­ми наладить контакт с клиницистами и понять, каких результатов они ждут, посылая материал на исследование.

В 2014 г. отмечалась 130-я годовщина [2] пу­бликации Grawitz, в которой утверждалось, что рак почки имеет надпочечноe происхождениe (отсюда название «гипернефрома»). Споры про­должались до середины двадцатого столетия, когда развитие электронного микроскопа дало окончательные доказательства, что эти опухоли происходят из канальцевого эпителия почки, как утверждал Вирхов. Этот период противоречий вокруг 'hypernephroma' дал развитие патологи­ческой анатомии, а также стал точкой утвержде­ния уропатологии, как правомочной субспециа­лизации в патологии.

В течение этого периода были разработаны множественные классификации опухолей ор­ганов мужской мочеполовой системы, оценки степени гистологической дифференциации зло­качественных опухолей, которые вошли в прак­тику. Введение иммуногистохимии и недавнее появление цитогенетических методов имело огромное влияние для повышения значимости патолога в уточнении и стандартизации морфо­логических критериев диагностики опухолей мо­чеполового тракта.

Параллельно произошло широкое введение тестирования крови на простатический специфи­ческий антиген (PSA) и разработка техники тонко­игольчатой биопсии предстательной железы. По­следствия этих технологических прорывов трудно переоценить в воздействии на клиническую практику в мире. Такое усиление клинического интереса к раннему диагнозу и, следовательно, к способам лечения рака предстательной железы привело к расширению научных исследований, связанных с морфологией простаты [1][3][4][5][6].

В рамках одной обзорной статьи невозможно охватить все проблемы морфологической диа­гностики даже в ограниченной области онкоу­рологии, поэтому было решено остановиться на проблемах взаимоотношений клиницист-мор­фолог, возникающих при диагностике заболева­ний предстательной железы [7]. Хорошим приме­ром для рассмотрения таких взаимоотношений между клиницистом и патологом может служить проблематика интерпретаций результатов би­опсий предстательной железы. Именно здесь влияние патолога на принятие решений о даль­нейшем ведении больного и практически полная зависимость клинициста от полного, точного, четкого и качественного патологоанатомическо­го заключения достигают апогея, что приводит порой к напряжению в отношениях клиницист— патолог [8]. В мировой практике такие проблемы давно решены путём создания мультидисци- плинарных групп, в работе которых принимают участие все специалисты, имеющие отношение к диагностике, лечению и последующему веде­нию онкоурологических больных [1]. В России же только в последние годы с широким внедрением федеральных и местных программ ранней диа­гностики рака предстательной железы, расшире­нием терапевтических возможностей, которые

зависят от точности патологоанатомического за­ключения, наметилась тенденция к сближению взаимоотношений между урологами и патолого­анатомами. Хотя это пока остается скорее исклю­чением из правил.

Морфологическая диагностика заболеваний предстательной железы имеет ряд особенно­стей и зависит от личных качеств, квалификации, опыта и заинтересованности как морфолога, так и клинициста [1][9]. На качество и полноту пато­логического ответа влияют характер материала, адекватность его забора урологом [10], своев­ременная и правильная доставка с грамотным сопроводительным направлением, а главное — уровень лабораторной обработки материала и трактовка результатов патоморфологом. Для получения адекватного морфологического заклю­чения уролог должен быть уверен, что он смог получить достаточное количество материала удовлетворительного качества. В таких случаях речь идет о столбиках ткани длиной в среднем около 1.5 см (толщина/диаметер при использо­вании биопсийной иглы 18G составляет около 1.26 мм). Найдена прямая связь между длиной биопсийного столбика и частотой диагностики рака. А длина столбика, кроме прочих факторов, связана с опытом уролога, производящего биоп­сию. Поэтому рекомендовано, чтобы биопсию производили опытные урологи, прошедшие спе­циальную подготовку [11][12].

Полученные столбики должны быть достав­лены в патологоанатомическую лабораторию в отдельных промаркированых флаконах. Когда кусочки сложены в один контейнер, биоптаты часто фрагментируются, что приводит к потере большого количества диагностического ткане­вого материала, невозможности определить % вовлечения столбика и даже указать точное ко­личество столбиков. Также становится сложным градирование по Глисону. В случаях, когда в кон­тейнере находится множество фрагментов, нель­зя быть уверенным, что все полученные столби­ки будут исследованы, т.к. не все могли попасть в плоскость гистологического среза. В таких случа­ях при необходимости иммуногистохимического исследования трудно или даже вообще невоз­можно получить в более глубоких срезах подо­зрительные участки. И это при общей ситуации, когда и так производится обработка биопсийно­го материала, который, как правило, составляет всего около 1 % объема предстательной железы. Стоит напомнить, что по всем рекомендациям (и европейских и американских уропатологов) каж­дый столбик должен быть по отдельности отра­жен в патологическом заключении, включая сум­му Глисона и % поражения столбика [12].

Особого внимания требует тема интерпре­тации результатов биопсий клиницистами. Эта проблема не получает должного внимания со стороны клинических врачей (урологов, радио­логов и онкологов), несмотря на ее особую важ­ность и влияние на выбор правильного лечения больного, с одной стороны, и проблематичность с отсутствием стандартного подхода к написанию ответа со стороны патоморфологов, с другой сто­роны. Стоит лишь заметить, что разногласия в интерпретации результатов биопсий между пато­логами по разным литературным данным очень высоки по отдельным вопросам. И особенно это касается шкалы Глисона, где эти разногласия до­стигали до 60-70 % случаев [29][30]. Именно этот факт стал одной из главных причин многочислен­ных попыток выработать некий консенсус по по­воду того, как и кем должна «читаться» биопсия, как и что должно быть отражено в протоколе ги­стологического исследования тонкоигольной би­опсии предстательной железы [13][14][15].

Если попытаться в тезисном порядке поды­тожить современный клинико-морфологический подход к биопсии простаты и ее морфологиче­ской интерпретации, то можно сделать следую­щие рекомендации [12]: 

• перед отправкой материала в патологиче­скую лабораторию уролог, производивший би­опсию, должен оценить количество и качество полученного тканевого материала (адекватность биопсии);
• каждый столбик должен быть доставлен в отдельном контейнере с маркировкой места за­бора;
• при гистологической проверке патолог обя­зан оценить aдекватность биопсии (наличие хотя бы одной железы в простатическом биоптате).

Это особенно важно при отрицательной би­опсии. И если данная биопсия неадекватна по ко­личеству и качеству материала, то уролог обязан взвесить возможность повторной биопсии, осо­бенно если есть расхождения между клиниче­скими/лабораторными данными и результатом биопсии;

• биопсию должны производить и оценивать избранные и опытные специалисты, урологи и патоморфологи, прошедшие специальную под­готовку.

Все биопсии предстательной железы по ги­стологическим результатам можно разделить на три большие группы:

а) доброкачественные процессы (гиперпла­зия/аденома, острое и хроническое воспаление, гранулематозное воспаление и атрофия);

б) злокачественные опухоли;

в) содержащие подозрительные, но не до­статочные для диагноза рака состояния (аденоз, мелкие атипичные железы, подозрительные, но не достаточные для постановки однозначного диагноза «рак» (atypical small acinar proliferation [ASAP]) и высокая степень ПИН (high grade PIN).

Эта группа биопсий, содержащих «подозри­тельные, но не достаточные для диагноза» со­стояния, отражает степень уверенности патолога в своих знаниях и уровень качества работы лабо­ратории. Поэтому эта группа стала показателем качества патологического исследования биопсий простаты в каждом отдельном патологоанато­мическом отделении. Так, среднее количество таких диагнозов не должно превышать 3-5 % от всех тонкоигольных биопсий [12]. Особое внима­ние следует уделить клинической важности этой группы. Получив такое патологическое заключе­ние, уролог уже в течение 3-6 месяцев должен предложить больному сделать расширенную би­опсию (16-18 столбиков). Вероятность диагноза рака в повторной биопсии достигает 60-65 %.

Необходимо понимать, что высокая ПИН и атипическая мелкоацинарная пролиферация - это разные процессы, с разной морфологической картиной и прогностической ценностью. К сожа­лению, существует порочная практика подмены этих понятий или постановки знака равенства между ними как среди морфологов, так и клини­цистов. Риск рака при диагнозе атипическая мел­коацинарная пролиферация составляет 34-60 %, а при высокой ПИН - около 21-48 %, в зависимости от мультифокальности процесса. В редких случа­ях (менее 5 % всех биопсий) эти два процесса мо­гут быть обнаружены вместе, в разных участках/ столбиках (PIN+ASAP), и тогда прогностическое значение такой находки не изменяется, по срав­нению с обнаружением их по отдельности; или в одном участке предстательной железы (PIN- ASAP) с невозможностью однозначно решить во­прос о наличии ранней инвазивной карциномы. Такое состояние повышает вероятность обнару­жения рака в повторной биопсии вплоть до 62 % [12][16][17].

При выявлении рака в заключении морфоло­га должны быть отражены следующие данные: количество столбиков с наличием рака, % вовле­чения столбика и/или протяженность опухоли в мм, сумма Глисона, наличие периневральной и ангиолимфатической инвазий, экстрапростатическое распространение, вовлечение семенных пузырьков.

При определении градации по шкале Глисона [18][19], патолог должен основываться на реко­мендациях последнего консенсуса Международ­ного Общества Уропатологов. Согласно этим ре­комендациям, общий патолог не может оценить опухоль по шкале Глисона меньше, чем 3+3=6 по тонкоигольной биопсии. И только дипломиро­ванный уропатолог может в редких случаях вы­ставить более низкий счёт по Глисону (2+3=5 или 3+2=5) [20][21][22][23][24].

Золотым стандартом для лечения локализо­ванного рака предстательной железы является радикальная простатэктомия. По сравнению со скудным морфологическим заключением про­шлого, во многих учреждениях гистопатологическое заключение по материалу РПЭ включает ряд морфологических данных о раковом про­цессе и имеет богатую прогностическую инфор­мацию. Такие морфологические данные могут помочь онкоурологу точно определить прогноз, выбрать тактику послеоперационного ведения. Прогноз после РП зависит от градации Глисона [25][26][27][28], степени распространения опу­холи внутри предстательной железы, состояния хирургических краев резекции [32], наличия и широты экстрапростатического распростране­ния, состояние семенных пузырьков и лимфати­ческих узлов. Вся информация, полученная при исследовании материала после РПЭ использу­ется в предиктивных таблицах, таких как номо­грамма Катана и таблицы Партина, способных предсказать исход, включая риск ПСА рецидива, также используется для выбора и назначения адьювантной терапии, такой как лучевая тера­пия и гормональная терапия.

При патологическом исследовании материа­ла после РПЭ, для того чтобы адекватно его оце­нить необходим правильный и систематический подход в обращении и обработке с ним. Правила обработки, вырезки материала для гистологиче­ского исследования, интерпретации и написания окончательного патологического заключения разработаны и описаны во время Консенсус­ной Международной Конференции, проходив­шей в Бостоне (США) в марте 2009 (International Society of Urological Pathology (ISUP) Consensus Conference on Handling and Staging of Radical Prostatectomy) [33][34][35][36][37].

Основными моментами консенсуса являются:

• обработка предстательной железы произво­дится только после не менее 24-часовой фикса­ции в формалине;
• перед разрезом поверхность предстатель­ной железы необходимо окрасить тушью для определения состояния истинных хирургических краев резекции;
• соблюдение правил вырезки материала для гистологического исследования.

К сожалению, до сих пор многие патологи определяют хирургический край как дистальный край, «край резекции уретры», и оценивают "за­копанный" в простате уротелий (уретра часто втя­гивается проксимально), в то время как должна быть оценена сaма простатическая ткань. Опре­деление позитивных краев может различаться в зоне верхушки (апекса), задне-латеральных по­верхностях и в шейке мочевого пузыря (прокси­мальный край).

Отсутствие истинной анатомической капсулы и наличие доброкачественных желез, смешан­ных со скелетными мышцами, представляет гра­ницу апикальной части весьма неопределенной. Определение позитивного апикального края в значительной степени зависит от радикальности подхода патолога и техники обработки апекса (апекс должен быть порезан тангенциально, или перпендикулярно).

Необходимо помнить четкое определение позитивного хирургического края (это «опухоль, распространяющаяся на отмеченную тушью по­верхность препарата после простатэктомии, которую пересек хирург»). Во многих участках простата окружена перипростатической мягкой тканью толщиной менее 1 мм. Но даже самое маленькое количество невовлеченной ткани, от­деляющей опухоль от туши (достаточно всего од­ного слоя фиброцитов), должно быть трактовано как негативный край.

Различают два типа позитивных краев - ятро- генный и неятрогенный. Ятрогенные позитивные края - результат надреза капсулы или ткани са­мой простаты при ограниченных органом опухо­лях (рТ2+) или срез через поле экстрапростати­чески распространенной опухоли. Неятрогенные края - это случаи, когда рак распространяется и достигаeт края резекции. Морфологи, как прави­ло, могут отделить ятрогенный край от неятрогенного. Однако при Т2+ случаях нельзя с уверен­ностью понять, имеет место экстракапсулярное распространение или наблюдается разрыв "кап­сулы" [37].

Даже для урологического патолога с боль­шим опытом работы присутствие раздавленных, термических (электрокоагуляторных) артефактов может затруднять интерпретацию края резекции. Недостаточное количество тонкой соединитель­ной ткани, окружающей простату, может быть легко разорвано во время операции или после­операционной обработки материала. В резуль­тате тушь может просочиться в железу, приво­дя к ложно-позитивному хирургическому краю. Указание на локализацию позитивного края, на­пример, апекс или базальный уровень, может помочь урологу понять причину истинно- и/или ложно-позитивного края, оценить возможность ятрогенной причины и помочь избежать подоб­ных проблем в будущем.

Не надо также путать понятия положительно­го хирургического края и экстрапростатическо- го распространения опухоли. Все комбинации (ЭПЭ+/ХК-, ЭПЭ-/ХК+, ЭПЭ+/ХК+) между этими состояниями могут встречаться. Идеальным для больного и для хирурга является состояние ЭПЭ-/ ХК-.

Особые трудности для интерпретации вы­зывают препараты РПЭ от пациентов, перенес­ших предварительные вмешательства, такие как трансуретральная резекция, или которые полу­чали другое лечение по поводу рака простаты, включая криотерапию, лучевую или гормональ­ную терапию. Это должно быть указано в сопро­водительном направлении [38][39]. Онкоуролог должен знать, что все эти процедуры нарушают нормальную анатомию железы, часто сопрово­ждаются спаечным процессом в малом тазу. А значит и вероятность определения положитель­ных краев резекции резко повышается, в основ­ном, по ятрогенным причинам. При этом железы аденокарциномы изменяют свою форму, что не­пременно приводит в ложному, более высокому уровню по шкале Глисона. Поэтому после таких видов лечения рекомендовано не определять степень дифференцировки опухоли вообще [22][24][38][39].

В дополнение к уже перечисленным пробле­мам до сих пор нет четкого определения инвазии в семенные пузырьки. Некоторые авторы считают интрапростатическую порцию семенных пузырь­ков истинными семенными пузырьками. Другие считают инвазию в семенные пузырьки только, когда задействованы экстрапростатические пор­ции семенных пузырьков. В некоторых исследо­ваниях не делается различие между семенными пузырьками и комплексом эякуляторного прото­ка. Согласно Консенсусу 2009 г., инвазия в семен­ные пузырьки определена, как распространение рака в мышечный слой экстрапростатической части семенных пузырьков [36]. Описаны 3 меха­низма, посредством которых рак предстательной железы вовлекает семенные пузырьки:

1. - распространение проксимально через комплекс эякуляторного протока;
2. - распространение через основание пред­стательной железы без других доказательств экс- трапростатического распространения (2а) или вторжение в семенные пузырьки из перипроста­тической или окружающей семенные пузырьки жировой ткани (2b);
3. - как изолированный опухолевый депозит без связи с фокусом первичного рака в предста­тельной железе.

Заключая этот краткий обзор, сделанный на базе большого опыта в уропатологии, следует заметить, что он способен только в тезисном по­рядке обозначить проблематику интерпретации патологоанатомических заключений и их клини­ко-морфологическую корреляцию.

Работа патолога - это сложный, многоступен­чатый процесс, требующий тесного контакта с клинической информацией. Поэтому интерпре­тация биопсии простаты считается сегодня одной из самых сложных в современной патологии, т.к. на основании довольно малого количества тка­ни (а иногда это только отдельные железы - т.н. "minimal volume carcinoma") патологи не только ставят диагноз, но и дают большое количество дополнительной информации, которая играет важнейшую роль в выборе дальнейшего мето­да лечения больного. Эта информация должна быть абсолютно точно оценена и переработана урологом как лечащим врачом в корреляции с клиникой. Такое особое положение и важность патологоанатомического заключения ставит па­томорфолога в ранг полноправного клиническо­го врача и равноправного участника лечебного процесса. В свою очередь, и от патолога требует­ся точноe и четкоe представлениe о потребностях лечащего уролога, значение для больного каж­дого слова, написанного в патологическом ответе, и какие выводы уролог сделает на основании этого заключения в выборе лечения. Все эти фак­ты определяют необходимость постоянного кон­такта между урологом и патологом с целью вы­работки общего языка и общих форм написания четкого, краткого и однозначно-понимаемого клиницистом заключения [1].

B мире (а сегодня — уже и в некоторых цен­трах в России) практикуется создание мультидис- циплинарных групп, где врачи разных специаль­ностей, занимающиеся проблемами диагностики и лечения урологических больных, ВМЕСТЕ реша­ют вопросы лечения и ведения каждого отдельно взятого больного. Такой многосторонний подход требует времени, огромного терпения, професси­ональной этики в отношениях клинициста и пато­лога друг к другу, что может быть достигнуто толь­ко путем обучения и воспитания молодых врачей.

Поэтому кроме простого обзора данной ста­тьей мы также предлагаем вынести на суд читате­лей предложение о создании уропатологической секции в рамках журнала и в самом Российском обществе онкоурологов. Такая секция поможет в профессиональном самообразовании друг друга, выработки общего языка, исходя из лучшего по­нимания требований и ограничений обеих спе­циальностей. Мы надеемся, что со временем та­кая многопрофильная узкоспециализированная секция станет "маяком" для специалистов обще­го профиля, станет для них органом разработки практических рекомендаций и, главное, специ­ализированным консультативным органом, объ­единяющим множественные патологоанатоми­ческие центры, способные стандартизовать и качественнo повысить уровень патологической диагностики.

Такая высокоспециализированная многопро­фессиональная уропатологическая группа смо­жет стать и примером для создания подобных клинико-морфологических групп и в других узких темах общей патологии.

Клиника и патология на современном уровне своего развития не могут жить отдельно и, только поддерживая, помогая и ОБУЧАЯ друг друга, мы сможем работать вместе для пользы нашим об­щим больным, давая им оптимальное лечение.

И, в заключение, хотело^ бы привести сло­ва одного из ведущих уроонкологов мира, проф. Patricia C. Walsh, Director of the Brady Urological Institute, Johns Hopkins Medical Institutions, и со­автора нескольких учебников по урологии, кото­рый написал по отношению к патологам следую­щее (40):

«... pathologists are the unsung heroes. Patients sit in their doctor's office and receive some of the most important information they'll ever hear in their lives - the verdict on whether or not they have cancer - and it comes from the pathologist, a person they'll never know». («Патоморфологи являются невоспетыми героями. Больной сидит в кабине­те лечащего врача и получает от него много важ­ной информации, которую он никогда раньше не слышал и среди этого- вердикт- есть ли у него РАК. Больной даже не догадывается, что все это исходит от патоморфолога, человека, которого он никогда не узнает»).